[發(fā)明專利]一種O-去甲基文拉法辛的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611196890.3
• 申請(qǐng)日: 2016-12-22
• 公開（公告）號(hào): CN108218725A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚文娟;徐建康;王亮;石德送;張少云;李桂民;楊米娜;張現(xiàn)毅;姜永濤;李菊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C213/00
• 分類號(hào): C07C213/00;C07C215/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種O?去甲基文拉法辛的制備方法，由文拉法辛或其鹽與硫脲類似物、堿反應(yīng)得到，反應(yīng)階段為程序升溫的過程。本發(fā)明提供的制備方法，不僅收率高，重復(fù)性好且更加環(huán)保、更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種O-去甲基文拉法辛的制備方法。

背景技術(shù)

抑郁癥是一種常見而嚴(yán)重的精神疾病，已成為危害人類健康的第四大疾病，目前全世界抑郁癥的發(fā)病率可達(dá)5％～12％，每年約有15％的抑郁癥病人自殺身亡。藥物干預(yù)是緩解抑郁癥患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量的有效手段。傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物很多，但都因?yàn)椴涣挤磻?yīng)大、依從性差等原因使抑郁癥的治療受到限制。目前臨床上廣泛使用的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺(5-HT)的重?cái)z取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRIs)，其療效已經(jīng)得到了臨床肯定。

文拉法辛，化學(xué)名為1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)已醇，為SNRIs類抗抑郁藥的代表藥物，由美國惠氏(Wyeth)公司1993年開發(fā)上市，商品名Effexor，劑型為口服普通片、緩釋片、緩釋膠囊和緩釋小丸。文拉法辛具有抑制去甲腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對(duì)各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。

Effexor之后，美國惠氏開發(fā)了O-去甲基文拉法辛的琥珀酸鹽口服劑型(DVS-233)。相對(duì)于攝入文拉法辛，直接攝入O-去甲基文拉法辛治療有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有單一化合物原則的優(yōu)勢(shì)，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了O-去甲基文拉法辛(以下簡(jiǎn)稱ODV)的制備方法，其中多以文拉法辛脫甲基方式制備獲得，如美國專利US4535186描述了一種制備ODV的方法，采用芐基保護(hù)基團(tuán)，產(chǎn)率比較低；專利WO0059581中也描述了一種ODV的方法，文拉法辛在四氫呋喃中與二苯基磷化物(通過向0℃下的二苯基磷/四氫呋喃中加入正丁基鋰/四氫呋喃產(chǎn)生)回流反應(yīng)過夜，該方法使文拉法辛的去甲基化過程被復(fù)雜化，并且包含的萃取步驟要用大量的溶劑。專利WO2007071404中通過使用金屬硫化物，如硫化鈉、硫化鉀等作為催化劑來進(jìn)行文拉法辛的去甲基化獲得ODV；專利CN1625546中，文拉法辛去甲基化是采用高分子量的烷烴、芳烴或芳烴烷基硫醇鹽陰離子。WO2010013050采用硫脲脫甲基獲得ODV，但是存在反應(yīng)過程中有臭氣產(chǎn)生，氣味大，需要用碳?xì)浠衔锘螓u代烴溶劑等有毒試劑去除雜質(zhì)，不適宜大生產(chǎn)等缺陷。

針對(duì)現(xiàn)有O-去甲基文拉法辛制備方法的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種高收率，重復(fù)性好且更加環(huán)保、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備O-去甲基文拉法辛的新方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種制備O-去甲基文拉法辛的方法，由文拉法辛或其鹽與硫脲類似物、堿反應(yīng)得到，其特征為反應(yīng)階段為程序升溫的過程，升溫過程為反應(yīng)體系內(nèi)溫度由74±1℃升溫至170±1℃，反應(yīng)27～30h。

反應(yīng)階段的程序升溫過程，優(yōu)選為：

(1)反應(yīng)體系內(nèi)溫度升溫至74±1℃～110±1℃，反應(yīng)1～1.5h；

(2)反應(yīng)體系內(nèi)溫度繼續(xù)升溫至110±1℃～170±1℃，反應(yīng)26～29h；

反應(yīng)階段的程序升溫過程，優(yōu)選為：

(3)反應(yīng)體系內(nèi)溫度升溫至74±1℃～110±1℃，反應(yīng)1～1.5h；

(4)反應(yīng)體系內(nèi)溫度繼續(xù)升溫至110±1℃～160±1℃，反應(yīng)3～5h；

(5)反應(yīng)體系內(nèi)溫度繼續(xù)升溫至160±1℃～170±1℃，反應(yīng)23～24h。

反應(yīng)階段的程序升溫過程，進(jìn)一步優(yōu)選為：