[發明專利]一種O-去甲基文拉法辛的制備方法

在審

• 申請號: 201611196890.3
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN108218725A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 譚文娟;徐建康;王亮;石德送;張少云;李桂民;楊米娜;張現毅;姜永濤;李菊
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備O-去甲基文拉法辛的方法，由文拉法辛或其鹽與硫脲類似物、堿反應得到，其特征為反應階段為程序升溫的過程，升溫過程為反應體系內溫度由74±1℃升溫至170±1℃，反應27～30h。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應階段的程序升溫過程為：

(1)反應體系內溫度升溫至74±1℃～110±1℃，反應1～1.5h；

(2)反應體系內溫度繼續升溫至110±1℃～170±1℃，反應26～29h。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應階段的程序升溫過程為：

(1)反應體系內溫度由74±1℃升溫至110±1℃，反應1～1.5h；

(2)反應體系內溫度繼續升溫至110±1℃～160±1℃，反應3～5h；

(3)反應體系內溫度繼續升溫至160±1℃～170±1℃，反應23～24h。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應階段的程序升溫過程為：

(1)反應體系內溫度由74±1℃升溫至110±1℃，反應1～1.5h；

(2)反應體系內溫度繼續升溫至110±1℃～150±1℃，反應2～3h；

(3)反應體系內溫度繼續升溫至150±1℃～160±1℃，反應1～2h；

(4)反應體系內溫度繼續升溫至160±1℃～170±1℃，反應23～24h。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應階段的程序升溫過程為：

(1)反應體系內溫度由74±1℃升溫至110±1℃，反應1～1.5h；

(2)反應體系內溫度繼續升溫至110±1℃～130±1℃，反應1～1.5h；

(3)反應體系內溫度繼續升溫至130±1℃～150±1℃，反應1～1.5h；

(4)反應體系內溫度繼續升溫至150±1℃～160±1℃，反應1～2h；

(5)反應體系內溫度繼續升溫至160±1℃～170±1℃，反應23～24h。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于文拉法辛鹽為鹽酸鹽。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于硫脲類似物選自硫脲、N-甲基硫脲、1,3-二甲基硫脲、1,3-二乙基硫脲、1,3-二苯基硫脲等中的任意一種，優選硫脲；硫脲類似物與文拉法辛或其鹽的摩爾比為2～5：1，優選3：1。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉或甲醇鉀，優選甲醇鉀；堿與文拉法辛或其鹽的摩爾比為3～7:1，優選5:1。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于還包括反應溶劑，選自乙二醇，聚乙二醇(PEG400)，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，優選為PEG400。

10.根據權利要求1-9任一所述的制備方法，其特征在于在反應階段結束后，降溫至90℃以下，加入水，鹽酸，調節pH至9.5±0.3，抽濾，用水洗滌，抽干，得粗品。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于反應階段結束后降溫前，可拉真空并氮氣鼓吹，將臭氣趕至裝有次氯酸鈉的尾氣吸收裝置。

12.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于將粗品中加入乙醇，鹽酸，攪拌溶解并過濾，收集的濾液中加入液堿，調節pH至9.5±0.3，過濾，用水洗滌抽干，得濕品；將濕品中加入乙醇洗滌，抽濾，干燥，即得干品。

13.一種制備O-去甲基文拉法辛制備方法，其特征在于在反應溶劑中加入文拉法辛或其鹽、硫脲類似物、及堿，攪拌至體系均勻并開始升溫加熱，升溫過程為：

(1)反應體系內溫度由74±1℃升溫至110±1℃，反應1～1.5h；

(2)反應體系內溫度繼續升溫至110±1℃～130±1℃，反應1～1.5h；

(3)反應體系內溫度繼續升溫至130±1℃～150±1℃，反應1～1.5h；

(4)反應體系內溫度繼續升溫至150±1℃～160±1℃，反應1～2h；

(5)反應體系內溫度繼續升溫至160±1℃～170±1℃，反應23～24h；

升溫結束后，拉真空并氮氣鼓吹，將臭氣趕至裝有次氯酸鈉的尾氣吸收裝置，降溫至90℃以下，加入水，鹽酸，調節pH至9.5±0.3，抽濾，用水洗滌，抽干，得粗品；將粗品中加入乙醇，鹽酸，攪拌溶解并過濾，收集的濾液中加入液堿，調節pH至9.5±0.3，過濾，用水洗滌抽干，得濕品；將濕品中加入乙醇洗滌，抽濾，干燥，即得干品。