[發明專利]一種pH響應胰島素緩釋納米粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611196325.7
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106581647B
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 曾慶冰;吳蕾;朱雯婷;王俊;劉杰
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/69;A61K47/59;A61P3/10;C08F293/00;C08F220/34;C08G63/664
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種pH響應胰島素緩釋納米粒及其制備方法和應用。具體公開了一種三嵌段聚合物，所述三嵌段聚合物為A?B?C形嵌段共聚物，其中A嵌段為可生物降解的聚乙二醇單甲醚，分子量為4000?6000；B嵌段為聚己內酯，分子量為8000?15000；C嵌段為聚堿聚甲基丙烯酸?N,N?二乙氨基乙酯，分子量為8000?12000。本發明還公開了一種pH響應胰島素緩釋納米粒，其由前述的三嵌段聚合物自組裝形成的納米囊以及納米囊上負載的胰島素構成。本發明的納米粒能夠根據不同pH值進行藥物的精準投遞，同時能夠達到緩控釋的效果。

技術領域

本發明屬于藥物劑型和納米藥物制備技術領域，特別是涉及一種三嵌段聚合物負載胰島素的藥物。

背景技術

胰島素(INS)是治療I型糖尿病的首選藥物。但是，INS存在體內代謝消除快，易被胃腸內強酸、堿、消化酶破壞降解，生物利用度低等缺陷，故臨床常皮下注射且需長期頻繁給藥，這就容易導致體內血藥濃度波動過大，給患者帶來生命危險。近年來，為達到增加INS的胃腸道穩定性，提高生物利用度，延長體內降糖時間，減少給藥次數等目的，具有良好生物相容性的天然生物可降解高分子材料如海藻酸鹽、玻尿酸、殼聚糖及其衍生物等以及人工合成生物可降解高分子材料如聚己內酯(PCL)、聚丙烯酸及其共聚物、聚乳酸及其共聚物等已應用于INS的納米粒給藥系統。

Huynh等利用聚氨基酯在低pH和低溫下形成陽離子并結合帶電負性的INS，在高pH和高溫下易失去質子形成不溶性嵌段的特性，制備了具有pH敏感的溫控緩釋注射凝膠，該載藥凝膠可在體外長效緩釋15天，單次注射能使大鼠血糖在一周內維持正常水平，但其包封率較低且注射過程易造成堵塞。

發明內容

為了解決上述問題，本發明一個方面提供了一種三嵌段聚合物，所述三嵌段聚合物為A-B-C形嵌段共聚物，其中A嵌段為可生物降解的聚乙二醇單甲醚(mPEG)，分子量為4000-6000(優選為5000)；B嵌段為聚己內酯(ε-PCL)，分子量為8000-15000(優選為10000-13000)；C嵌段為聚堿聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯，分子量為8000-12000(優選為10000)。

本發明另一個方面提供了一種前述的三嵌段共聚物的制備方法，其包括如下步驟：

1)合成mPEG-PCL-OH；

2)合成大分子引發劑mPEG-PCL-Br；

3)合成三嵌段聚合物mPEG-PCL-PDEAEMA；

其中，步驟1)以mPEG和ε-CL為原料，1％ε-CL摩爾質量的Sn(oct)₂為催化劑，通過開環聚合方法合成mPEG-PCL-OH；

步驟2)在mPEG-PCL-OH中加入TEA和BiBB(w:w:w，mPEG-PCL-OH:TEA:BiBB＝1:3-6:1-3，優選為1:4:2)反應獲得大分子引發劑mPEG-PCL-Br；

步驟3)以大分子引發劑mPEG-PCL-Br和DEAEMA在CuBr和Bpy催化下生成mPEG-PCL-PDEAEMA(w:w:w,mPEG-PCL-Br:Bpy:CuBr＝1:3-6:1-3，優選為1:4:2)三嵌段聚合物。

本發明再一個方面提供了一種pH響應胰島素緩釋納米粒，其由本發明的三嵌段聚合物自組裝形成的納米囊以及納米囊上負載的胰島素構成。

在本發明的技術方案中，pH響應胰島素緩釋納米粒中胰島素和三嵌段聚合物之間的質量比為2～9.9:10，優選為8.5～9.5:10，進一步地，優選為9:10。

在本發明的技術方案中，pH響應胰島素緩釋納米粒中親水鏈段體積所占聚合物分子總體積的百分系數f_eo為0.5-0.6。

本發明再一個方面提供了pH響應胰島素緩釋納米粒的制備方法，其包括以下步驟：