[發明專利]一種吡喃并[2,3?b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗腫瘤方面的應用

在審

• 申請號: 201611195901.6
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN106632364A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 嚴賓;袁擁軍;朱春林
• 申請（專利權）人: 精華制藥集團南通有限公司
• 主分類號: C07D491/153
• 分類號: C07D491/153;A61P35/00
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗腫瘤方面的應用。

背景技術

吡喃是一類重要的雜環化合物，它的衍生物具有廣泛的生物和藥理活性，如抗過敏作用(Witte,E.C.；Neubert,P.；Roesoh,A.DE 3427985,1986)，降血糖作用(姜虹，王麗君，趙志學，北華大學學報(自然科學版)，2001,2,489)，抗癌活性(Hyama,T.；Saimoto,H.JP 62181271,1987)，可用于治療過敏性氣管炎(Chand,N.；Diamantis,W.；Sofia,R.D.Br.J.Pharmacol.,1986,87,443)，抗發育不良(Brooks,G.T.；Ottridge,A.P.；Maee,D.W.Pestic.SCi.,1988,22,41)和治療糖尿病(Suarez,M.；Ochoa,E.；Verdecia,Y.；Martin,M.；Quinteiro,C.；Seoane,J.；Soto,J.L.；Novoa,N.；Blaton,N.；Peeters,O.M.Tetrahedron,1999,55,875)等。多功能的吡喃是許多天然產物的主要結構單元。

喹啉，也叫苯并吡啶或氮雜萘，是一類非常重要的含氮雜環化合物(Madapa,S.；Tusi,Z.；Batra,S.Curr.Org.Chem.,2008,12,1116)，尤其在制藥工業中具有廣泛的應用。而且，它們也是許多天然產物和生物活性藥物結構的母核，例如：氯喹、駱駝寧堿、喜樹堿。經過藥物學家的不斷研究，大量的喹啉類衍生物被合成出來，而且它們具有廣泛的生物活性，例如：抗瘧疾、抗菌、抗炎癥、抗腫瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗高血壓、抗阿爾茲海默爾癥、抗血小板聚集、抗HIV等活性(Kumar,S.；Bawa,S.；Gupta,H.Mini-Rev.Med.Chem.,2009,9,1648)。

吡喃并喹啉是一種生物堿的骨架，它存在于蕓香科植物中，該類化合物由于具有廣泛的藥理和生物活性而引起了人們的關注((a)Mabire,D.；Coupa,S.；Adelinet,A.；Simonnet,Y.；Venet,M.；Wouters,R.；Lesage,A.S.J.；Beijsterveldt,L.V.；Bischoff,F.J.Med.Chem.,2005,48,2134.(b)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2002,19,742.(c)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2003,20,476.(d)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2004,21,650.(e)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2005,22,627.)。吡喃并喹啉類化合物具有抗菌、抗血小板聚集、抗炎、抗過敏、抗組胺等活性((a)Nahas,N.M.；Abdel-Hafez,A.A.Heterocycl.Commun.,2005,11,263.(b)Chen,I.S.；Tsai,I.W.；Teng,C.M.；Chen,J.J.；Chang,Y.L.；Ko,F.N.；Lu,M.C.；Pezzuto,J.M.Phytochemistry,1997,46,525.(c)Amin,K.M.Egypt.J.Pharm.Sci.,1994,34,741.(d)Magesh,C.J.；Makesh,S.V.；Perumal.P.T.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,2035.(e)Yamada,N.；Kadowaki,S.；Takahashi,K.；Umezu,K.Biochem.Pharmacol.,1992,44,1211.(f)Faber,K.；Stueckler,H.；Kappe,T.J.Heterocycl.Chem.,1984,21,1177.(g)Johnson,J.V.；Rauckmann,B.S.；Baccanari,D.P.；Roth.B.J.Med.Chem.,1989,32,1942.)。基于吡喃并喹啉具有重要的生物活性，這類化合物的合成方法引起了人們的興趣，Singh等報道了鈀催化下2-氯喹啉-3-甲醛與炔烴的偶聯環化合成法(Chandra,A.；Singh,B.；Khanna,R.S.；Singh,R.M.J.Org.Chem.,2009,74,5664.)。Verma等報道了碘催化的2-炔基-3-喹啉甲醛與醇的環化及鈀催化下的偶聯反應合成了一系列吡喃并[4,3-b]喹啉衍生物(Aggarwal,T.；Imam,M.；Kaushik,N.K.；Chauhan,V.S.；Verma,A.K.ACS Comb.Sci.,2011,13,530)。2007年Liu等報道了1-乙酰基-N-芳基環戊甲酰胺在硫酸催化下的環化/開環/環化串聯反應合成了一系列吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物(Zhang,Q.；Zhang,Z.；Yan,Z.；Liu,Q.；Wang,Y.Org.Lett.,2007,9,3651.)。但是，這些合成方法有的需要使用貴金屬作為催化劑，有的合成原料不易得到。如何使用一些易得的原料，通過一些簡單的方法合成一些結構新穎的吡喃并喹啉衍生物具有十分重要的意義。