[發(fā)明專(zhuān)利]2－氰基－3，12－二氧代齊墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改進(jìn)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611194848.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632576A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳莉;裴江鴻;肖余
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07J63/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J63/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的技術(shù)方案涉及2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成方法。

技術(shù)背景

以齊墩果酸(oleanonic acid，OA)為代表的齊墩果烷型(oleanane)五環(huán)三萜類(lèi)化合物在自然界分布廣泛，資源豐富，價(jià)廉易得，在體內(nèi)表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗炎、抗癌、保肝等。基于此類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)修飾改造是藥物化學(xué)工作的熱門(mén)領(lǐng)域之一。(Mol.Cancer Ther.，2007，6，154-162)

美國(guó)達(dá)特茅斯學(xué)院的Honda課題組以O(shè)A為原料，在OA的三個(gè)活性位點(diǎn)，即A環(huán)C-3羥基、C環(huán)C12(13)雙鍵以及C-17位羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)及其衍生物。(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，1027-30)

CDDO及其衍生物(CDDOs)是一類(lèi)具有高抗癌、抗炎、抗氧化活性的半合成齊墩果烷型三萜類(lèi)化合物，具有較高的研究開(kāi)發(fā)價(jià)值，是目前已知抗癌活性最強(qiáng)的三萜類(lèi)化合物(Nature Reviews Cancer，2007，7，357-69)，其中CDDO的甲酯化衍生物甲基巴多索隆正處于三期臨床研究中。

研究表明，此類(lèi)化合物的C28位取代基對(duì)藥理活性的影響很大，是結(jié)構(gòu)修飾的關(guān)鍵部位。因此，CDDO為此類(lèi)化合物合成過(guò)程中的關(guān)鍵前體。然而目前CDDO的合成方法存在重大缺陷，為此類(lèi)藥物的研發(fā)造成了嚴(yán)重的障礙。

Honda等人報(bào)道的CDDO合成路線如下：

Reagents and conditions：(a)CH₂N₂；(b)Ac₂O，pyridine；(c)H₂O₂，AcOH；(d)Br₂，HBr，AcOH；(e)KOH，MeOH；(f)Jones reagent；(g)HCO₂Et，NaOMe，PhH；(h)NH₂OH·HCl，EtOH；(i)NaOMe，Et₂O，MeOH；(j)DDQ，PhH；(k)LiI

上述CDDO合成路線存在的主要缺陷為：合成路線較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，成本較高，后處理過(guò)程繁瑣，環(huán)境不友好，以及純化過(guò)程中涉及多次柱層析，使得CDDO難以大量合成積累。

本發(fā)明提供了一種通過(guò)六步合成方法來(lái)獲得CDDO的有效途徑，相比于Honda等人報(bào)道的十一步合成方法，路線簡(jiǎn)化，成本低廉，環(huán)境友好，后處理及純化過(guò)程簡(jiǎn)便，產(chǎn)率大大提升，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)為后續(xù)科研工作提供了重要參考依據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種低成本、高轉(zhuǎn)化率合成CDDO的技術(shù)方案，其特征在于，包括以下步驟：

(1)以齊墩果酸(OA)為原料，在堿性條件下與甲基化試劑發(fā)生酯化反應(yīng)制得式(I)所示的齊墩果酸甲酯；制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；采用的甲基化試劑選自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；

(2)二甲基亞砜溶液中，式(I)化合物在氧化劑與氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齊墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制備式(II)化合物的特征在于，采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量為式(I)化合物的2-4當(dāng)量；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保護(hù)氣體選自氮?dú)饣驓鍤猓徊捎玫姆磻?yīng)溫度為30～100℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；

(3)式(II)化合物經(jīng)氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-環(huán)氧化齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化劑為間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量為式(II)化合物的1-5當(dāng)量；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；