[發(fā)明專(zhuān)利]2－氰基－3，12－二氧代齊墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改進(jìn)

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611194848.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632576A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳莉;裴江鴻;肖余
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07J63/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J63/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成工藝，以齊墩果酸(OA)為原料，通過(guò)酯化得到齊墩果酸甲酯，再通過(guò)A環(huán)氧化得到3-氧代齊墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯，再通過(guò)C環(huán)氧化及溴和氫溴酸條件下取代-消除反應(yīng)得到2-溴-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯，再經(jīng)過(guò)氰基取代反應(yīng)得到CDDO-Me，再經(jīng)無(wú)水碘化鋰水解、柱層析、重結(jié)晶得目標(biāo)物CDDO，具體制備方法為：

(1)以齊墩果酸(OA)為原料，在堿性條件下與甲基化試劑發(fā)生酯化反應(yīng)制得式(I)所示的齊墩果酸甲酯；制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；采用的甲基化試劑選自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；

(2)二甲基亞砜溶液中，式(I)化合物在氧化劑與氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齊墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制備式(II)化合物的特征在于，采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量為式(I)化合物的2-4當(dāng)量；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保護(hù)氣體選自氮?dú)饣驓鍤猓徊捎玫姆磻?yīng)溫度為30～100℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；

(3)式(II)化合物經(jīng)氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-環(huán)氧化齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化劑為間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量為式(II)化合物的1-5當(dāng)量；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；

(4)式(III)及式(IV)混合物與Br₂和HBr發(fā)生取代-消除反應(yīng)制得式(V)所示的2-溴-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯；制備式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2-5當(dāng)量；采用的HBr濃度為40％或48％；采用的溶劑選自甲酸或乙酸；采用的反應(yīng)溫度為20～50℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；

(5)式(V)化合物經(jīng)氰基取代反應(yīng)制得CDDO-Me；制備CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化試劑為氰化亞銅(CuCN)；CuCN的投料量為式(V)化合物的1-3當(dāng)量；采用的催化劑為碘化鉀(KI)；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)溫度為50～120℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-30小時(shí)；

(6)CDDO-Me經(jīng)無(wú)水碘化鋰(LiI)的作用下反應(yīng)得到CDDO；制備CDDO的特征在于，采用的水解試劑為無(wú)水碘化鋰；無(wú)水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的1-25當(dāng)量；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)溫度為100～160℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；

其合成總路線(xiàn)如下：

制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑優(yōu)選碳酸鉀；采用的甲基化試劑優(yōu)選碘化鉀；采用的溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。

制備式(II)化合物的特征在于，采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸；2-碘酰基苯甲酸的投料量為式(I)化合物的3當(dāng)量；采用的溶劑優(yōu)選二甲基亞砜；采用的惰性氣體優(yōu)選氮?dú)猓徊捎玫姆磻?yīng)溫度優(yōu)選85℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為26小時(shí)。

制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化劑為85％間氯過(guò)氧苯甲酸；85％間氯過(guò)氧苯甲酸的投料量為式(II)化合物的1.3當(dāng)量；采用的溶劑優(yōu)選二氯甲烷；采用的反應(yīng)時(shí)間為26小時(shí)。

制備式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2.4當(dāng)量；采用的HBr濃度為40％；采用的溶劑為乙酸；采用的反應(yīng)溫度為35℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。

制備CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化試劑為氰化亞銅；氰化亞銅的投料量為式(V)化合物的1.3當(dāng)量；采用的催化劑為碘化鉀；采用的溶劑選為N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)溫度為120℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為30小時(shí)。

制備CDDO的特征在于，采用的水解試劑為無(wú)水碘化鋰；無(wú)水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的22當(dāng)量；采用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應(yīng)溫度為153℃；采用的反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。