[發明專利]特拉匹韋中間體的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201611193195.1
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN107674016B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 謝四維;鄒本立;武芳莉;李永鋒
• 申請（專利權）人: 聯化科技股份有限公司;聯化科技（臺州）有限公司;中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07C205/44;C07C201/12;C07C47/21;C07C45/29;C07C205/29
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種特拉匹韋中間體制備方法及其中間體。本發明具體公開了一種式6所示化合物的制備方法，包含下列步驟，在酸的水溶液作用下，在50℃～100℃溫度下，將式7或式5所示化合物進行如下反應，即可；本發明操作簡單，成本較低，收率較高，純度也較好，易于實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及特拉匹韋中間體的制備方法及其中間體。

背景技術

特拉匹韋(Telaprevir,VX-950)是已經在臨床上使用的作為治療慢性丙型肝炎的藥物，結構式如下。它是在2011年5月23日，美國食品與藥物管理局(FDA)批準Incivek(活性成分特拉匹韋)與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯合使用，用于治療未經干擾素為基礎的抗感染藥物治療的患者、或對此類治療反應不佳的患者。數據顯示，Telaprevir與現有藥物合用，能使79％的患者體內的病毒降低到可檢測水平以下，療程為24周，而現有藥物的療程為48周。

該化合物的制備在文獻中已有報道。專利WO2009/055467，US2007/0087973中通過化學拆分的方法合成(3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯，再經氧化得到(3aR,6aS)-六氫環戊[c]吡咯，由于拆分理論上只能得到不超過50％得收率，導致原材料的浪費及生產成本的提高。而且在合成中需要運用丁基鋰低溫的反應條件，從而對工業化生產設備要求比較高；Kasuki等人報道[Tetrahedron,1999,55,9435-9453]，通過Mn(III)不對稱催化氧化制備(1S,3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸的中間體，但反應的對應選擇性比較差(75％ee)，難以應用到工業化生產；最近Maruoka等人通過不對稱相轉移催化劑催化的不對稱Michael加成反應合成了特拉匹韋的關鍵中間體[ChemCatChem.,2012,4,980-982]，由于反應的催化劑比較昂貴，而且需要用碳酸銫做堿導致合成成本比較高，不利于工業化生產。

除了化學法合成(1S,3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-1-羧酸，目前酶催化方法也取得了較大的進展。Valentin等人報道了通過黑曲酶催化氧化制備特拉匹韋的關鍵中間體方法[Angwe.Chem.Int.Ed.,2010,122，2228–2230及WO2010/008828]。專利CN102131813也公開了通過基因工程篩選黑曲霉單氨氧化酶催化氧化合成特拉匹韋的關鍵中間體方法。這兩種該方法在反應中使用了酶進行催化反應，但反應所需的酶目前還沒有實現商品化，反應的原料價格昂貴，難以實現工業化生產。

上述路線中存在合成效率低下，成本較高，難以真正實現工業化生產。目前特拉匹韋在全球的銷售總額呈現爆發式增長，因此亟需一種操作簡便、條件溫和、成本合算、適于大規模生產的合成方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中合成特拉匹韋過程中效率低下，成本較高，難以真正實現工業化生產等缺陷從而提供了一種特拉匹韋中間體制備方法及其中間體。本發明的制備方法原料易得且價格便宜，工藝簡單，后處理簡單，中間產物和終產物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于實現工業化生產。

本發明提供了一種如式6所示化合物的制備方法，其包含下列步驟：在酸的水溶液作用下，50℃～100℃溫度，將式7或式5所示化合物進行如下所示反應，即可制得化合物6；

其中，所述的酸的水溶液優選氫溴酸和/或鹽酸，質量濃度可為10％-47％，優選15％～30％，進一步優選質量濃度為18％的鹽酸。

其中，所述的如式6所示化合物的制備方法中，所述溫度優選60℃～80℃，例如80℃。