[發明專利]特拉匹韋中間體的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201611193195.1
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN107674016B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 謝四維;鄒本立;武芳莉;李永鋒
• 申請（專利權）人: 聯化科技股份有限公司;聯化科技（臺州）有限公司;中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07C205/44;C07C201/12;C07C47/21;C07C45/29;C07C205/29
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種如式3所示化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：溶劑中，將化合物1在光學活性催化劑的作用進行分子內Aldol反應；在添加劑的作用下，將所述Aldol反應后的反應液在不移除所述催化劑的情況下，與硝基甲烷進行Michael加成反應，得到化合物3即可；所述光學活性催化劑為其中R為三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；所述的添加劑為醋酸、醋酸鈉和苯甲酸中的一種或多種；所述的Aldol反應的溫度為0-50℃；

所述的添加劑和所述硝基甲烷的摩爾用量為1:300-10:300；

所述Michael加成反應的溶劑為醇類溶劑；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Aldol反應的溶劑為水，N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、醚類溶劑、酮類溶劑、苯類溶劑、醇類溶劑、鹵代烷類溶劑和烷烴類溶劑中的一種或幾種；

和/或，所述的化合物1與所述溶劑的用量為1mol/L-4mol/L；和/或，所述的Aldol反應的溫度為20℃-25℃；

和/或，所述硝基甲烷與所述溶劑的用量為3mol/L-7mol/L；

和/或，所述的Michael加成反應的溫度為0-50℃。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物1與所述溶劑的用量為1～2mol/L；

和/或，所述的添加劑和所述硝基甲烷的摩爾用量為1:300；

和/或，所述硝基甲烷與所述溶劑的用量為5mol/L；

和/或，所述的Michael加成反應的溫度為20℃～25℃。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物1與所述溶劑的用量為1.67mol/L。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述醚類溶劑為四氫呋喃，二氧六環和甲基叔丁基醚中的一種或多種；和/或，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮和4-甲基-2-戊酮中的一種或多種；和/或，所述苯類溶劑為甲苯、二甲苯和均三甲苯中的一種或多種；所述鹵代烷類溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種；和/或，所述烷烴類溶劑為環己烷和/或正己烷。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括下列步驟，在溶劑中，堿的條件下，將己二醇進行TEMPO/KBr/NaClO氧化反應，得到化合物1；

其中，所述NaClO與己二醇的比例為(1.8:1)～(2.5:1)。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述NaClO與己二醇的比例為2:1。

8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述TEMPO的摩爾用量為化合物1的0.1％～0.5％；

和/或，所述堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀中的一種或多種；

和/或，所述有機溶劑為鹵代烷類溶劑、烷烴類溶劑和水中的一種或多種；所述的鹵代烷類溶劑為二氯甲烷、1，2－二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述烷烴類溶劑為環己烷或正己烷；

和/或，所述TEMPO/KBr的摩爾用量比為1:10-1:50；

和/或，所述氧化反應溫度為-10℃-20℃；

和/或，所述NaClO以次氯酸鈉水溶液的形式存在，濃度為7.5％，所述濃度為質量比。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述堿為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉的混合堿；

和/或，所述氧化反應溫度為0-5℃。