[發明專利]一種阿托伐他汀鈣中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201611192003.5
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106699802B
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發明（設計）人: 吳俊帽;李文軒;張曉峰;肖寧;張維偉
• 申請（專利權）人: 北京嘉林藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

本發明涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的純化方法，特別涉及中間體(R)?4?腈基?3?(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸(簡稱“硅烷化羧酸”)的純化方法，所述方法包括如下步驟：步驟1，將硅烷化羧酸粗品或含硅烷化羧酸的反應液與含鈣的鹽或堿反應生成硅烷化羧酸鈣鹽，步驟2，硅烷化羧酸鈣鹽以有機溶劑洗滌除去雜質，步驟3，除去雜質的硅烷化羧酸鈣鹽酸化，得到硅烷化羧酸。

技術領域：

本發明涉及一種藥物中間體化合物的純化方法，特別涉及一種阿托伐他汀鈣合成中間體(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸的純化方法及其在阿托伐他汀鈣合成中的應用。

背景技術：

阿托伐他汀鈣，結構式如下：

為臨床中廣泛應用的一種降血脂藥物，它可通過抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制體內低密度脂蛋白和膽固醇的合成，達到降血脂的目的。

3，5-二羥基-6-腈基丁酸叔丁酯廣義上屬于“δ-羥基-β-羰基酯衍生物”，它是制備阿托伐他汀鈣的重要中間體。

δ-羥基-β-羰基酯衍生物的制備常采用丁酸酯的衍生物為底物，與可提供兩個碳原子的化合物發生碳-碳偶合反應，使丁酸酯的碳鏈以延長得到目標化合物。美國專利4,173,767采用的是二異丙基氨基鋰(LDA)將乙酸酯轉化為活潑的烯醇式，再與丁酸酯衍生物反應的方法。其中，LDA需現場制備，制備中用到大量過量的正丁基鋰，正丁基鋰價格高昂且十分活潑，需要在極低溫、無水、無氧的條件下操作，不適宜工業生產。歐洲專利244,364采用丙二酸單酯的鎂鹽作為兩個碳原子的供體，它的制備步驟長，需要在無水、無氧條件下操作，也不適宜工藝工業化生產。美國專利4，983，757采用鋅粉將溴乙酸叔丁酯轉化為活波的負離子后，作為兩個碳原子的供體，溴乙酸叔丁酯的價格較高且總收率低，同樣不適宜工業化生產。

專利WO02/096915由硅烷化羧酸乙酯制備得到硅烷化羧酸，再將硅烷化羧酸轉化為咪唑酰胺的活性形式，再與米氏酸在堿催化下發生碳-碳偶合反應制得酰化米氏酸，后者再經過醇解即得δ-羥基-β-羰基酯衍生物、脫保護后即可得到制備阿托伐他汀鈣的重要中間體(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯(方程式如下)。該方法原料價廉易得，反應條件溫和，較適宜工業化大生產。

遺憾的是，按照文獻方法制備得到的硅烷化羧酸含有較多雜質，以它為原料制備得到的(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯雖然手性純度很高但TLC分析表明含有明顯雜質斑點，進一步用于制備阿托伐他汀鈣“胺酯中間體”時收率較低。通過減壓蒸餾固然可達到分離純化的目的，但需用到分餾技術且為了防止硅烷化羧酸熱解需要高真空度，放大生產中對設備要求較高、能耗大。因此，有必要探索一種較為簡便易行的硅烷化羧酸純化方法。研究發現，除減壓分餾法外，硅烷化羧酸的純化也可采用常規的重結晶、色譜分離等方法，但這些方法存在才純化收率低或溶劑用量大且回收困難、操作繁瑣的缺點。

本發明人將粗品或反應液中的硅烷化羧酸轉化為它的鈣鹽((R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸鈣)，利用鈣鹽與雜質溶解度的差異除去其中的雜質，然后再將鈣鹽轉化為游離酸，制備得到純度較高的硅烷化羧酸中間體。

實驗中意外發現，硅烷化羧酸鈣鹽在強極性溶劑甚至中等極性的有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等中溶解度均良好，采用這些溶解洗滌鈣鹽粗品時樣品與雜質同時溶解，達不到分離目的或純化收率較低。

進一步研究發現，硅烷化羧酸鈣鹽中的主要雜質可能為“(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸叔丁基二甲基硅烷醇”(簡稱“雜質1”)，它可溶于低極性溶劑如正己烷、正庚烷、環己烷等，而硅烷化羧酸鈣鹽幾乎不溶。采用這類溶劑洗滌收集的鈣鹽沉淀粗品，可高收率地從反應液中收集硅烷化羧酸鈣鹽。將所得的鈣鹽懸浮在水與中等極性有機溶劑組成的混合體系中，以適當酸將鈣鹽轉化為硅烷化羧酸、并轉移到有機相中，蒸餾除去溶劑即得純度理想的硅烷化羧酸中間體。