[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成鹽酸乙胺丁醇的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611191697.0
• 申請(qǐng)日: 2016-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108218724B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 皮金紅;趙濤濤;張偉;郭東坡;張琦;謝國(guó)范
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢武藥制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C213/00
• 分類(lèi)號(hào): C07C213/00;C07C213/10;C07C215/14
• 代理公司: 北京元周律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11540
• 代理人: 潘欣欣

本申請(qǐng)公開(kāi)了一種合成鹽酸乙胺丁醇的方法。所述方法包括如下步驟：1)將S?(+)?2?氨基?1?丁醇與1,2?二氯乙烷混合，使兩者發(fā)生反應(yīng)；2)完成步驟1)中的反應(yīng)后，向其中加入HCl及醇，以得到含有鹽酸乙胺丁醇的醇溶液；3)通過(guò)結(jié)晶分離所述鹽酸乙胺丁醇，得到終產(chǎn)品鹽酸乙胺丁醇。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種合成鹽酸乙胺丁醇的方法。

背景技術(shù)

鹽酸乙胺丁醇被廣泛用于與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療結(jié)核桿菌所致的肺結(jié)核，亦可用于結(jié)核性腦膜炎及非典型分枝桿菌感染的治療。該藥物占抗結(jié)核病藥物市場(chǎng)份額的13％以上。

鹽酸乙胺丁醇(英文名為Ethambutol Hydrochloride)，其化學(xué)名稱(chēng)為[2R,2[S-(R^*,R^*)-R](+)-2,2-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽，分子式為C₁₀H₂₄N₂O₂·HCl，分子量為277.23，CAS號(hào)為1070-11-7，其結(jié)構(gòu)式為:

目前報(bào)道的合成方法包括以1,2-環(huán)氧-3-丁烯、(S)-2-氨基丁酸乙酯、S-(+)-2-氨基-1-丁醇等為起始原料的合成工藝。

而以1,2-環(huán)氧-3-丁烯為起始原料制備鹽酸乙胺丁醇的方法具有如下缺點(diǎn)：因?yàn)?,2-環(huán)氧-3-丁烯為氣體，增加了設(shè)備復(fù)雜程度，投料量較難把控，合成工序過(guò)多。可參見(jiàn)(例如)文獻(xiàn)“精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品.Vo l.13,No.8,P13-14.”和文獻(xiàn)“Barry M T,Richard CB,Remy C L,etal.Dynamic kinetic asymmetric transformation ofdienemonoepoxides:a practical asymmetric synthesis of vinylglycinol,vigabatrin.and thambutol[J].J Am Chem Soc.2000.122:5968-5976”所報(bào)道的方法。

以(S)-2-氨基丁酸乙酯為起始原料的方法的缺點(diǎn)為：原料較難獲得，價(jià)格較昂貴，生產(chǎn)成本過(guò)高。可參見(jiàn)(例如)文獻(xiàn)“精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品.Vol.13,No.8,P14.”和文獻(xiàn)“FranjoK,(+)-1-1,2-Bi(S)-(2'-imino-1'-butanol)ethane[P].SW 574389，1973-03-01”所報(bào)道的方法。

目前運(yùn)用最廣泛的方法為，S-(+)-2-氨基-1-丁醇與1,2-二氯乙烷直接進(jìn)行縮合制備乙胺丁醇，縮合完成后需要用NaOH來(lái)中和反應(yīng)產(chǎn)生的HCl，收率較低，并且NaOH對(duì)設(shè)備腐蝕較大。

而如先將氨基保護(hù)再縮合的方法也存在以下不足：原料品種過(guò)多、操作相對(duì)復(fù)雜、產(chǎn)物雜質(zhì)多、難以規(guī)模化應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種合成鹽酸乙胺丁醇的方法，所述方法包括如下步驟：1)將S-(+)-2-氨基-1-丁醇與1,2-二氯乙烷混合，使兩者發(fā)生反應(yīng)后，得到反應(yīng)液；2)完成步驟1)中的反應(yīng)后，向所述反應(yīng)液中加入HCl；3)通過(guò)結(jié)晶分離所述鹽酸乙胺丁醇，得到終產(chǎn)品鹽酸乙胺丁醇。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，在步驟1)中，發(fā)生反應(yīng)的溫度為100℃至140℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)至5小時(shí)。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，優(yōu)選在步驟1)中，發(fā)生反應(yīng)的溫度為120℃至140℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)至4小時(shí)。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述S-(+)-2-氨基-1-丁醇的比旋度為+9.3°至+10.9°。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，優(yōu)選地，S-(+)-2-氨基-1-丁醇的比旋度為+10.0°至+10.9°。