[發明專利]遺傳性疾病的預防/改善劑

在審

• 申請號: 201611191464.0
• 申請日: 2011-06-27
• 公開（公告）號: CN106994124A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 萩原正敏;松尾雅文;片岡直行;西田篤史
• 申請（專利權）人: 萩原正敏;松尾雅文
• 主分類號: A61K31/428
• 分類號: A61K31/428;A61P21/00;A61P21/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司11280
• 代理人: 郭廣迅

本申請是申請日為2011年6月27日、申請號為201180030327.8、發明名稱為“遺傳性疾病的預防/改善劑”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種預防/改善劑，其特征在于，該預防/改善劑為起因于基因外顯子的突變、且可使包含該突變的外顯子跳躍而生成功能性截短型蛋白質的遺傳性疾病的預防/改善劑，含有分子量1500以下的化合物。

背景技術

肌營養不良是肌纖維的破壞/變性(肌壞死)與再生反復發生，從而使肌肉萎縮和肌肉無力隨之發展的遺傳性肌肉疾病的總稱，其中，進行性肌營養不良是眾所周知的。屬于進行性肌營養不良之一的杜氏肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy：DMD)在肌營養不良中最為普遍，其因X染色體上的肌營養不良蛋白基因的突變而發病(參照非專利文獻1)。由于幼年時期發病的進行性肌肉萎縮，DMD患者通常會在20歲左右因心力衰竭或呼吸器官衰竭而死亡。

肌營養不良蛋白質(以下也簡單表示為“肌營養不良蛋白”。)存在于肌細胞的細胞膜的內側，通過將由肌動蛋白-肌球蛋白引起的肌肉收縮所產生的機械性能量以良好的平衡傳遞至細胞膜、周圍的結締組織、腱等，并進行調節，以不施加過度的沖擊，由此發揮保護肌細胞結構的作用。在DMD患者的情況下，由于其肌營養不良蛋白基因的突變，肌纖維中完全不存在或僅存在極少量肌營養不良蛋白，因此會因肌肉收縮而導致肌細胞的細胞膜破損，從而使比通常量更多的鈣離子流入肌纖維中。過量的鈣會使誘發鈣蛋白酶、蛋白酶等的破壞肌肉或誘發細胞凋亡的酶活化，其結果導致成纖維細胞被活化而出現纖維化，組織形成瘢痕，肌細胞難以再生，肌肉萎縮逐漸發展。

另一方面，屬于進行性肌營養不良之一的貝克氏型肌營養不良(Becker muscular dystrophy：BMD)也是因肌營養不良蛋白基因的突變而發病的，其發病時間通常為成年，癥狀的發展也比DMD緩慢。雖然DMD和BMD均因肌營養不良蛋白基因的突變而發病，但其癥狀的程度、發展速度不同。DMD和BMD的這個差別可通過讀碼框規則來說明。對于肌營養不良蛋白mRNA而言，產生提前終止密碼子(premature termination codon：PTC)的突變(無義突變)通常會引起重度的DMD表現型(杜氏)，而維持了肌營養不良蛋白mRNA原有讀碼框的突變(整碼突變，in-frame mutation)則會成為癥狀更輕的BMD表現型(貝克氏型)(參照非專利文獻2)。但是，令人意外的是，報告有：雖然若干輕癥BMD患者的肌營養不良蛋白基因上具有無義突變，但通過使包含該無義突變的外顯子跳躍，會產生新型的讀碼框內的肌營養不良蛋白mRNA(參照非專利文獻3～6)。由于跳躍而缺失部分外顯子的該肌營養不良蛋白mRNA編碼所得的肌營養不良蛋白(截短型肌營養不良蛋白)比正常的肌營養不良蛋白短，但在某種程度上殘存保持肌細胞結構的功能，因此肌營養不良的癥狀比較輕，另外，肌肉萎縮的發展速度也變慢。

從根本上治療肌營養不良的方法尚未確立，以往，除了功能訓練、用于預防關節攣縮的伸展之外，只不過針對心力衰竭/呼吸障礙進行對癥治療。但是，近年來，本發明人等、其它研究人等開發了針對DMD的新治療方法，備受期待。該治療方法是通過使用肌營養不良蛋白mRNA的反義寡核苷酸(AON)誘發外顯子跳躍，實現從DMD表現型向BMD表現型的轉換，從而使癥狀減輕的方法(非專利文獻3)。為了在DMD患者的細胞中誘發外顯子跳躍，對于任意剪接部位或剪接促進元件設計了幾種不同的AON。這些AON可以修復肌營養不良蛋白mRNA的讀碼框。例如，通過外顯子19的外顯子剪接增強子(ESE)的AON，可觀察到前述DMD患者細胞中產生外顯子19的跳躍、生成截短型肌營養不良蛋白(參照非專利文獻3～5)。另外，外顯子51的AON也多用于患者細胞，現在，這些AON還處于臨床研究階段(參照非專利文獻6～8)。