[發明專利]一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201611191202.4
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106632160A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 潘先文;張龍;潘敬坤
• 申請（專利權）人: 重慶市碚圣醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07D413/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出的一種紫杉烷二萜類化合物。其結構新穎、抗癌機理獨特、抗癌效果顯著、抗癌譜廣，被認為是迄今所發現最好的抗癌藥物之一。紫杉醇化學全合成獲得成功，但合成路線復雜，成本過高，僅具有研究意義，尚無商業價值相對紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有實用價值的一種制備方法。紫杉醇半合成一般都是以與紫杉醇大環結構類似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)為原料，通過與紫杉醇的側鏈基團化合物對接而制得紫杉醇。10-DABⅢ可從來源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得，且得率高，從而為紫杉醇半合成提供了充足的原料。現有技術中在半合成紫杉醇的方法中除了使用溶劑外還會使用各種催化劑以提高反應收率，如專利CN200580011712.2使用咪唑等催化劑，又如專利US193263中對C7羥基保護時需使用瓊斯試劑，并且對C10羥基保護時需要在-23℃下反應，反應試劑要求較高、體系組分復雜有雜質產生，使得最終提純產品中紫杉醇的含量不高。

總之，現有專利技術中普遍存在的問題是：以10-DABⅢ為原料，最終獲得的紫杉醇收率低，其主要原因是：(1)對10-DABⅢ10位羥基進行乙酰化的過程中，在反應接近終點的時候容易產生副反應生成其它雜質；(2)在進行最后一步開環脫保護反應過程容易造成過反應生成其它雜質。

由于將原料大量的轉化為了雜質，因此收率低；在進行紫杉醇純化分離過程中，采用柱層析及重結晶的進行純化，因此造成了部分紫杉醇產品損失且紫杉醇純度提高不大。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種收率高、產品純度高、易于產業化的一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：一種半合成紫杉醇的制備方法包括步驟：

A.制備中間體I：10-DABⅢ溶于吡啶中，將10-DABⅢ上7位碳上羥基用三乙基甲硅烷基進行保護得中間體I；

B.制備中間體II：將中間體I的10位碳上羥基乙酰化得中間體II；

C.制備中間體III：將中間體II、側鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶在有機溶劑中反應制得中間體III；

D.制備紫杉醇粗品：將中間體III在酸性條件下與三氟乙酸反應得紫杉醇粗品；

所述中間體Ⅰ分子式：C₃₅H₅₀O₁₀Si，其結構式如下：

所述中間體Ⅱ分子式：C₃₇H₅₂O₁₁Si，其結構式如下：

所述中間體Ⅲ分子式：C₆₂H₇₁NO₁₅Si，其結構式如下：

通過對10-DABIII分子結構中的活性羥基進行保護，并且選擇合適的側鏈基團化合物化合物基團使得紫杉醇的收率和純度大大提高，適于合成較高品質的紫杉醇，對抗腫瘤藥物的開發提供支持。

進一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步驟A至D具體如下：

A.制備中間體I：將10-DABⅢ加入吡啶中攪拌溶解，在氮氣保護下滴加三乙基氯硅烷，當反應液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I；

B.制備中間體Ⅱ：將中間體I加入吡啶中攪拌溶解，在氮氣保護下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃溫度下反應至中間體I殘留為5～10％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體Ⅱ；

C.制備中間體Ⅲ：將中間體II、側鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中攪拌溶解，在10～30℃溫度及氮氣保護下滴加縮合劑，然后在10～30℃溫度下反應至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％停止反應，加入正己烷攪拌結晶，過濾干燥得到中間體Ⅲ；

D.制備紫杉醇粗品：將中間體Ⅲ加入乙酸中，再加入水攪拌溶解，再將三氟乙酸加入體系，在10～30℃溫度下反應至中間體Ⅲ原料殘留為5～10％時停止反應，加入堿中和，用二氯甲烷萃取后經水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。