[發(fā)明專利]一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611191202.4
• 申請(qǐng)日: 2016-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632160A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘先文;張龍;潘敬坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶市碚圣醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14;C07D413/12
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種半合成紫杉醇的制備方法，其特征在于：包括步驟：

A.制備中間體I：10-DABⅢ溶于吡啶中，將10-DABⅢ上7位碳上羥基用三乙基甲硅烷基進(jìn)行保護(hù)得中間體I；

B.制備中間體II：將中間體I的10位碳上羥基乙酰化得中間體II；

C.制備中間體III：將中間體II、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體III；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的一種。

D.制備紫杉醇粗品：將中間體III在酸性條件下與三氟乙酸反應(yīng)得紫杉醇粗品；

所述中間體Ⅰ分子式：C₃₅H₅₀O₁₀Si，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體Ⅱ分子式：C₃₇H₅₂O₁₁Si，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體Ⅲ分子式：C₆₂H₇₁NO₁₅Si，其結(jié)構(gòu)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟A至D具體如下：

A.制備中間體I：將10-DABⅢ加入吡啶中攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基氯硅烷，當(dāng)反應(yīng)液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I；

B.制備中間體Ⅱ：將中間體I加入吡啶中攪拌溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃溫度下反應(yīng)至中間體I殘留為5～10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體Ⅱ；

C.制備中間體Ⅲ：將中間體II、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中攪拌溶解，在10～30℃溫度及氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，然后在10～30℃溫度下反應(yīng)至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％停止反應(yīng)，加入正己烷攪拌結(jié)晶，過(guò)濾干燥得到中間體Ⅲ；

D.制備紫杉醇粗品：將中間體Ⅲ加入乙酸中，再加入水?dāng)嚢枞芙猓賹⑷宜峒尤塍w系，在10～30℃溫度下反應(yīng)至中間體Ⅲ原料殘留為5～10％時(shí)停止反應(yīng)，加入堿中和，用二氯甲烷萃取后經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟A中滴加三乙基氯硅烷的滴加時(shí)間為30～60min，滴加溫度為10～20℃，滴加完成后反應(yīng)溫度為10～30℃；所述步驟C中加入正己烷攪拌結(jié)晶的時(shí)間為1～2小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟B中滴加乙酰氯的滴加時(shí)間為30～60min，滴加溫度為-15～5℃，滴加完成后反應(yīng)溫度為-15～5℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟C中側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸；所述中間體Ⅲ和側(cè)鏈基團(tuán)化合物的用量重量比為1：(0.63～1)；所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物的分子式為：C₂₄H₂₁NO₅，其結(jié)構(gòu)式如下：

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟C中中間體Ⅲ和4-二甲氨基吡啶的用量重量比為1：(0.05～0.2)；所述步驟C中中間體Ⅲ和甲苯的用量重量比為1：(4～10)；所述步驟C中縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺中；所述步驟C中中間體Ⅲ和縮合劑的用量重量比為1：(0.2～0.6)；所述步驟C中中間體Ⅲ和正己烷的用量重量比為1：(8～20)；所述步驟D中中間體Ⅲ和乙酸的用量重量比為1：(2～4)；所述步驟D中中間體Ⅲ和水的用量重量比為1：(0.1～0.5)；所述步驟D中中間體Ⅲ和三氟乙酸的用量重量比為1：(0.5～2)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟D后還包括步驟E，所述步驟E為：

E.制備紫杉醇：將紫杉醇粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇洗脫液濃縮干燥得紫杉醇產(chǎn)品。