[發(fā)明專利]地西他濱中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611190810.3
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106831917B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳之峰;張慶捷
• 申請（專利權(quán)）人: 連云港恒運藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種地西他濱中間體的制備方法,包括在催化劑的作用下，將5?氮雜胞嘧啶的硅醚化物與受保護(hù)的核糖偶合，得到β構(gòu)型富集的核苷偶合產(chǎn)物。該偶合產(chǎn)物中間體脫保護(hù)可得到地西他濱。本發(fā)明產(chǎn)物中β構(gòu)型比例較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種地西他濱中間體的制備方法。

背景技術(shù)

地西他濱是1964年合成的天然核苷-2-脫氧胞苷類似物，在骨髓增生異常綜合癥患者中，具有引致DNA降甲基化，從而達(dá)到控制細(xì)胞分化和增殖作用，實現(xiàn)其藥物治療意義。

地西他濱作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，地西他濱被脫氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式與DNA結(jié)合。高濃度的地西他濱結(jié)合可抑制DNA合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用；低濃度的地西他濱結(jié)合可替代腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活但不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能引發(fā)低甲基化，且有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能。非增殖細(xì)胞對該藥相對不敏感。

地西他濱的抗腫瘤活性并不僅僅來自于其特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制作用，其他的作用機制還在研究中。地西他濱可以誘導(dǎo)某些基因局部染色體重組，可增加細(xì)胞中組蛋白去乙酰基酶-1的釋放，解除p21WAF1的抑制作用。地西他濱和組蛋白去乙酰基酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可加強染色體重組，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。

地西他濱的制備工藝在很多專利中公開，通常是將核糖醚化，然后進(jìn)行羥基保護(hù)得到封閉的糖，經(jīng)一系列反應(yīng)實現(xiàn)與5-氮雜胞嘧啶的硅醚化物的偶合，最后脫保護(hù)得到地西他濱。對使用封閉的糖進(jìn)行的偶合反應(yīng)，關(guān)于糖的反應(yīng)位點的文獻(xiàn)，僅幾篇公開了在反應(yīng)位點的基團(tuán)可為甲氧基且保護(hù)基須為特定基團(tuán)，如WO2009086687公開了一種制備地西他濱的方法，其一典型技術(shù)方案為：以2-脫氧-D-核糖為原料，制得中間體1-甲氧基-2-脫氧-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃型核糖，直接與5-氮雜胞嘧啶的硅醚化物反應(yīng)得中間體1-(2-脫氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，再經(jīng)過脫除酰基取代基得到地西他濱。

眾所周知，地西他濱是一個β型異構(gòu)體，但在制備時通常得到的是α、β的混旋體,一個重要原因是，作為中間體的偶合反應(yīng)產(chǎn)物中β型的比例將直接影響后續(xù)純化及后續(xù)產(chǎn)物中β型的地西他濱的含量比例。WO2009086687明確記載其所有偶合工藝得到產(chǎn)物均是α∶β＞3∶2，CN102070679亦明確指出該工藝的缺陷：合成目標(biāo)產(chǎn)品β型異構(gòu)體比例較小，而且收率低，不能滿足現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

WO2010129211亦公開了同樣的路線，其產(chǎn)物純度很高但β型的含量在50％左右，CN101560233雖有實施例中β型：α型為59.7％：39.7％，但比例亦不算高，而且該實施例后處理工藝不夠詳細(xì)，未明確前述比例是否是直接對反應(yīng)終產(chǎn)物的測量還是精制后的測量，同樣思路的WO2008101448更是直接用于制備α型產(chǎn)物。總之，現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)位點采用甲氧基的，均未教導(dǎo)如何富集β型偶合產(chǎn)物，反而被認(rèn)為不適于富集β型。事實上，現(xiàn)有技術(shù)基本是將反應(yīng)位點的甲氧基先轉(zhuǎn)為鹵素或酰基后，再進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)以得到較好的產(chǎn)物，如CN102070679采用的是乙酰基取代，CN102827224采用的是氯代，采用氯代的CN102037003，β型：α型可高達(dá)69∶31。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的富集β構(gòu)型中間體的方法，該方法無需將反應(yīng)位點的烷氧基團(tuán)轉(zhuǎn)化為其他基團(tuán)，且產(chǎn)物中β構(gòu)型比例較高。

一方面，本發(fā)明公開一種地西他濱中間體的制備方法，包括在催化劑的作用下，將5-氮雜胞嘧啶的硅醚化物與式I所示的原料偶合，得到β構(gòu)型富集的核苷偶合產(chǎn)物，該偶合產(chǎn)物即地西他濱中間體，