[發明專利]一種無定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611190344.9
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106749037B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 王蕾;仵澤鑫;陶緒堂;姚昌林;宋雙
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;A61K31/4184;A61P9/12
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發明公開了一種無定型的替米沙坦?戊二酸共晶及其制備方法和應用。共晶中替米沙坦和戊二酸的摩爾比為1:1，采用研磨法制備。本發明的無定型的替米沙坦?戊二酸共晶較原料和共晶晶型溶解性能有很大提高，且制備方法簡單。本發明制備的無定型的替米沙坦?戊二酸共晶，溶解度高于原料替米沙坦，有利于提高藥物的生物利用率，且生產過程中所需設備以及生產方法都比較簡單，涉及的反應條件溫和，過程中沒有有毒試劑的添加，操作簡單，重現性好，生產成本低。

技術領域

本發明涉及無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶及其制備方法，本發明還涉及包含無定型的替米沙坦與戊二酸共晶的藥物組合物，屬于醫藥技術領域。

背景技術

替米沙坦(Telmisartan)，化學名稱為：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]聯苯基-2-羧酸，分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂，分子量：514.63，結構式為如下式I所示：

替米沙坦(Telmisartan)屬于降血壓藥物，由德國BoehringerIngelheim制藥公司研制，1991年獲準得過專利EP502314,1998年11月首先批準在美國上市，而后又在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過替代血管緊張素Ⅱ受體與血管緊張素Ⅰ受體亞型(一直的血管緊張素Ⅱ作用位點)高親和性結合，而起到降血壓的作用。

替米沙坦(CAS號No.144701-48-4)，在常溫下為白色或者類白色無臭的結晶粉末；很難溶解在水中，在pH值為3-9的水溶液中幾乎不溶，溶于強堿，略溶于強酸(鹽酸除外)，熔點為183-269℃。替米沙坦主要用于治療原發性高血壓，它既可以單獨使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。

迄今為止人們已經發現替米沙坦至少有三種不同晶型，它們分別是無水形式的A和B，溶劑化形式的C。晶型A在269±2℃時有個明顯的吸熱效應和替米沙坦的同成分熔融，熱重分析到300℃都沒有明顯的重量損失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃時有另外一個明顯的吸熱效應，說明了亞穩態的晶型B的熔點小于穩態的晶型A并且溶解后可以重結晶為穩態的晶型A。晶型C的DSC結果表明：在100和150℃有兩個明顯的吸熱峰值；總共大約有5.3％的重量損失，而它們的TG分析結果表明：2.3％是水分的丟失，剩余的為甲酸(氣相色譜分析)，可以推測溶劑形式化合物晶型C可能的比例為3:2:1，所以分子式為：C₃₃H₃₀N₄O₂×1/3HCOOH×2/3H₂O。X射線衍射圖也表明晶型A一般優于晶型B。A、B和C三種晶型的紅外圖譜在X-H伸縮振動區域相似，然而，在指紋區域他們之間有很大的不同。

W000/43370公開了替米沙坦的兩種晶型，多晶型A和多晶型B，通過將替米沙坦溶于甲酸及一種有機溶劑中加熱溶解后，然后加入堿，在室溫冷卻使之沉淀析出得到。該方法成本較高，并且過濾產物時容易析出A晶型，難以得到較純的B晶型。

EP03059327公開了一種無定型的替米沙坦組合物的制備方法，該發明將替米沙坦溶于一種堿性溶液后，通過高溫下的噴霧干燥方法得到替米沙坦的組合物。但是難以得到單純的替米沙坦無定型，并且噴霧法的成本高，每次噴霧干燥的量較小，生產成本較高。

CN104557724A公開了一種可得到較單一的無定型替米沙坦的方法。通過將替米沙坦溶于毒性很小的有機溶劑制備而得，制備方法安全，可操作性強，且得到的產物晶型單一。