[發(fā)明專利]一種雷迪帕韋的制備方法及制備雷迪帕韋的中間體

有效

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• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106632275B
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉方國
• 申請（專利權(quán)）人: 上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07F7/08
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所11569
• 代理人: 王加貴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成制藥的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種雷迪帕韋的制備方法及制備雷迪帕韋的中間體。

背景技術(shù)

丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的，丙肝病毒為直徑約55～65nm球形顆粒，外有脂質(zhì)囊膜和棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)有核心蛋白(core)和RNA組成的核衣殼。丙肝病毒的基因組含10個基因，表達(dá)產(chǎn)生10個結(jié)構(gòu)蛋白(包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7)和非結(jié)構(gòu)蛋白(包含NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。其中NS5A是一種高度磷酸化的非結(jié)構(gòu)蛋白，不具備酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因組的復(fù)制和翻譯過程中都起著調(diào)節(jié)的作用。NS5A上絲氨酸殘基產(chǎn)生兩種磷酸化程度不同的蛋白，即基礎(chǔ)磷酸化p56和高度磷酸化p58，均在HCV的生命周期中發(fā)揮重要作用。NS5A功能的重要性和多樣性使它成為抗HCV的重要靶點，其抑制劑的研究開發(fā)已經(jīng)取得了非常引人矚目的成就。

Harvoni是索非布韋和雷迪帕韋的復(fù)方，臨床研究顯示，HCV患者接受這個藥物治療8周或12周，治愈率可達(dá)99％；復(fù)方中的雷迪帕韋是丙肝病毒NS5A抑制劑。

專利WO2013184702最早報道了雷迪帕韋，并且報道了由化合物XIII與化合物VI進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來合成雷迪帕韋的方法，合成路線如下式所示。其中涉及到使用昂貴的N-氟代雙苯磺酰胺作為氟代試劑合成化合物X，化合物X再經(jīng)過格式反應(yīng)、酯化反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、Suzuki偶合反應(yīng)和脫保護反應(yīng)共五步反應(yīng)得到制備雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體化合物VIII，該方法反應(yīng)步驟多，制備過程過于復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種工藝簡便、步驟少的雷迪帕韋的制備方法。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋關(guān)鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)在堿性物質(zhì)的作用下，將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非質(zhì)子有機溶劑中進(jìn)行咪唑環(huán)保護反應(yīng)，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(2)在有機胺鹽的作用下，將2-溴-7-氯-9H-芴與N-氟代雙苯磺酰胺在醚類溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機磷配體的作用下，將所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和所述2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在極性溶劑中進(jìn)行碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(4)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機磷配體的作用下，將所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物和具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物在極性溶劑中進(jìn)行進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(5)將所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫保護基反應(yīng)，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)；

所述步驟(1)和步驟(2)之間沒有時間順序限制。

優(yōu)選的，所述步驟(1)中的堿性物質(zhì)為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基鉀中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(1)中的非質(zhì)子有機溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中的有機胺鹽為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(2)中的醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫和醋酸銫中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的鈀催化劑為Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的有機磷配體為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯、正丁基二(1-金剛烷基)膦和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種的混合物；