[發(fā)明專利]一種雷迪帕韋的制備方法及制備雷迪帕韋的中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611186648.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106632275B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉方國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14;C07F7/08
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所11569
• 代理人: 王加貴

1.一種雷迪帕韋中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在堿性物質(zhì)的作用下，將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(2)在有機(jī)胺鹽的作用下，將2-溴-7-氯-9H-芴與N-氟代雙苯磺酰胺在醚類溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在極性溶劑中進(jìn)行碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(4)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物和具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物在極性溶劑中進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(5)將所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到雷迪帕韋中間體，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)；

所述步驟(1)和步驟(2)之間沒(méi)有時(shí)間順序限制。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的堿性物質(zhì)為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基鉀中的一種或幾種的混合物；

所述步驟(1)中的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的有機(jī)胺鹽為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物；

所述步驟(2)中的醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫和醋酸銫中的一種或幾種的混合物；

所述步驟(3)中的鈀催化劑為Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一種或幾種的混合物；

所述步驟(3)中的有機(jī)磷配體為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯、正丁基二(1-金剛烷基)膦和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種的混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸氫鈉中的一種或幾種的混合物；

所述步驟(4)中的鈀催化劑為Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd₂(dba)₃和Pd(PPh₃)₄中的一種或幾種的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中的有機(jī)磷配體為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種的混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中的酸性物質(zhì)為鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和三氟醋酸中的一種或幾種的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)步驟(3)和步驟(4)中的堿和有機(jī)磷配體種類一致時(shí)，所述步驟(4)為：將所述步驟(3)得到的反應(yīng)液與具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物和鈀催化劑混合，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物。

9.利用權(quán)利要求1～8任意一項(xiàng)所述制備方法制備的中間體制備雷迪帕韋的方法，其特征在于，包括以下步驟：

在堿性物質(zhì)和縮合劑的作用下，將所述雷迪帕韋中間體與Moc-L-纈氨酸在極性溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到雷迪帕韋。

10.用于制備雷迪帕韋的中間體化合物，具有式XV所示結(jié)構(gòu)：

式XV中，R為H、