[發(fā)明專利]α-芋螺毒素肽TxID新突變體、其藥物組合物及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611185856.6
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN108218971B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅素蘭;長孫東亭;朱曉鵬;吳勇;于津鵬;J·邁克爾·麥金托什;戴維·J·克雷克
• 申請（專利權(quán)）人: 海南大學(xué)
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K19/00;C12N15/12;A61K38/17;A61P25/30;A61P25/32;A61P25/34;A61P25/36;A61P25/04;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/18;A61P25/24;A61P35/
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發(fā)明屬于生物化學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域，涉及α?芋螺毒素肽TxID新突變體、其藥物組合物及用途。本發(fā)明的α?芋螺毒素肽能夠特異地阻斷乙酰膽堿受體(nAChRs，例如α3β4nAChRs，或α6β4*nAChRs)，并且具有治療成癮、神經(jīng)痛，帕金森癥、癡呆、精神分裂癥、抑郁、癌癥、恐懼等的活性，具有在制備戒煙戒毒與鎮(zhèn)痛藥物、有關(guān)精神疾病與癌癥治療藥物、以及神經(jīng)科學(xué)工具藥等方面的良好應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物化學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域，涉及α-芋螺毒素肽TxID系列新突變體、其藥物組合物及用途。

背景技術(shù)

芋螺毒素(Conotoxin，Conopeptide，CTx)是由熱帶特有的藥用海洋生物芋螺分泌產(chǎn)生的，用于捕食和防御的神經(jīng)肽，具有特異結(jié)合動物體內(nèi)各種離子通道和受體的特殊功能(Terlau,H.,and Olivera,B.M.(2004)Conus venoms:a rich source of novel ionchannel-targeted peptides.Physiological reviews 84,41-68.Schroeder,C.I.,andCraik,D.J.(2012)Therapeutic potential of conopeptides.Future medicinalchemistry 4,1243-1255)。

α-芋螺毒素是目前發(fā)現(xiàn)的、選擇性最好的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)亞型特異阻斷劑。α-芋螺毒素及其作用靶點nAChRs在多種疾病機理的研究，以及藥物研發(fā)方面具有極其重要的價值。α-芋螺毒素是人們最早發(fā)現(xiàn)的一類芋螺毒素，通常分子量較小，一般由12－19個氨基酸殘基組成，富含二硫鍵。α-芋螺毒素種類繁多，活性多樣，結(jié)構(gòu)變化多端。

煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)是動物界普遍存在的具有重要生理作用和臨床研究意義的細胞膜蛋白，是人類最早發(fā)現(xiàn)的一類受體，可分為兩類：肌肉型乙酰膽堿受體和神經(jīng)型乙酰膽堿受體。nAChRs是細胞膜上的變構(gòu)膜蛋白，介導(dǎo)眾多中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能，包括學(xué)習(xí)、記憶、應(yīng)答、鎮(zhèn)痛和運動控制等。nAChRs激活多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺、γ-氨基丁酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Gotti,C.,and Clementi,F.(2004)Neuronalnicotinic receptors:from structure to pathology.Progress in neurobiology 74,363-396.)。已證實nAChRs是篩選診斷和治療一大類重要疾病藥物的關(guān)鍵靶點，這些疾病包括疼痛、煙酒和毒品成癮、智障、癡呆、精神分裂癥、中樞神經(jīng)紊亂、癲癇癥、帕金森病、精神病、神經(jīng)肌肉阻滯、重癥肌無力、抑郁癥、高血壓、心率不齊、哮喘、肌肉松弛、中風、乳腺癌和肺癌等(Gotti,C.,Moretti,M.,Bohr,I.,Ziabreva,I.,Vailati,S.,Longhi,R.,Riganti,L.,Gaimarri,A.,McKeith,I.G.,Perry,R.H.,Aarsland,D.,Larsen,J.P.,Sher,E.,Beattie,R.,Clementi,F.,and Court,J.A.(2006)Selective nicotinic acetylcholinereceptor subunit deficits identified in Alzheimer's disease,Parkinson'sdisease and dementia with Lewy bodies by immunoprecipitation.Neurobiology ofdisease 23,481-489.Lee,C.H.,Huang,C.S.,Chen,C.S.,Tu,S.H.,Wang,Y.J.,Chang,Y.J.,Tam,K.W.,Wei,P.L.,Cheng,T.C.,Chu,J.S.,Chen,L.C.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2010)Overexpression and activation of the alpha9-nicotinic receptor duringtumorigenesis in human breast epithelial cells.Journal of the National CancerInstitute 102,1322-1335.Lee,C.H.,Chang,Y.C.,Chen,C.S.,Tu,S.H.,Wang,Y.J.,Chen,L.C.,Chang,Y.J.,Wei,P.L.,Chang,H.W.,Chang,C.H.,Huang,C.S.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2011)Crosstalk between nicotine and estrogen-induced estrogen receptoractivation induces alpha 9-nicotinic acetylcholine receptor expression inhuman breast cancer cells.Breast Cancer Res Tr 129,331-345.Rahman,S.(2013)Nicotinic Receptors as Therapeutic Targets for Drug Addictive Disorders.CnsNeurol Disord-Dr 12,633-640)。nAChRs由不同的α和β亞基組裝成很多種亞型，每種亞型都有截然不同的藥理學(xué)特征。開發(fā)針對nAChRs各種亞型具有高選擇性的配體藥物是治療上述疾病的關(guān)鍵所在(Livett BG,Sandall DW,Keays D,Down J,Gayler KR,SatkunanathanN,Khalil Z.Therapeutic applications of conotoxins that target the neuronalnicotinic acetylcholine receptor.Toxicon,2006,48(7):810-829；Taly A,CorringerPJ,Guedin D,Lestage P,Changeux JP.Nicotinic receptors:allosteric transitionsand therapeutic targets in the nervous system.Nat Rev Drug Discov.2009,8(9):733-50；Layla A,McIntosh JM.Alpha-conotoxins as pharmacological probes ofnicotinic acetylcholine receptors[J].Acta Pharmacol Sin 2009Jun；30(6):771–783.)。然而，要開發(fā)這樣的藥物的前提是，要獲得可以特異結(jié)合nAChRs各種亞型的選擇性化合物，作為工具藥來研究和鑒定各種亞型的精細組成和生理功能，或直接作為相關(guān)疾病的治療藥物。