[發明專利]一種替諾福韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611183579.5
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106588932B
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 呂燕華
• 申請（專利權）人: 鄭州泰豐制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發明公開了一種替諾福韋中間體的制備方法，該制備方法包括下列步驟：a)在六甲磷酰三胺存在下，將腺嘌呤與(Z)?1?鹵代丙烯在有機溶劑中接觸反應得到(Z)?9?丙烯基腺嘌呤；b)將(Z)?9?丙烯基腺嘌呤在手性催化劑催化下與間氯過氧苯甲酸反應得到替諾福韋中間體(R)?9?(2?羥基丙基)腺嘌呤，其中，手性催化劑為D?(?)?酒石酸。本發明提供的替諾福韋中間體的制備方法，原料易得，利于成本控制；無需使用大量手性化合物，而采用相對構型的Z型烯烴引入再選擇性氧化得到目標產物，產物選擇型好，收率高；本發明提供的方法無需特殊的苛刻條件，反應條件更加溫和，便于放大生產操作和工業化應用推廣。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種替諾福韋中間體的制備方法。

背景技術

替諾福韋酯富馬酸(Tenofovir Disoproxil Fumarate),是一種新型核苷酸類轉錄酶抑制劑，該藥物由美國吉利德科學(Gilead Sciences)公司研發，主要通過抑制HIV-1逆轉錄酶的活性而抑制HIV病毒的復制。2001年首次在美國上市，目前已在加拿大、歐洲等多個國家和地區上市，其作為治療HIV的一線藥物，具有很好的應用前景。替諾福韋酯富馬酸的化學名稱為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，替諾福韋為其前藥。替諾福韋酯富馬酸以及替諾福韋具體結構如下所示：

現有的替諾福韋的制備方法主要通過腺嘌呤與手性醇化合物為起始原料進行制備。例如CN101648974A公開了一種泰諾福韋酯合成新工藝，該方法通過腺嘌呤與手性醇衍生物制備，但是該方法工藝路線、步驟較長，并且多步用到了過量的氫化鈉，條件要求苛刻，不利于工業化操作，收率也比較低。另外使用手性醇，價格昂貴，使得該方法成本也很高。具體工藝路線如下：

CN103374038B公開了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，具體地，該制備方法以腺嘌呤為起始原料在季銨催化下與(R)-環氧丙烷反應，經結晶得到(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤,然后經過磷酰化、水解、酸化等步驟得到替諾福韋。該方法公開了一種能夠快速在腺嘌呤9-位引入手性醇的方法，但是，該方法需要大量使用價格昂貴的手性環氧丙烷，使得生產成本較高，并且該反應收率較低。具體路線如下：

因此，鑒于現有的替諾福韋及其中間體的制備過程中還存在的問題，需要開發一種新的更好的方法。

發明內容

本發明目的在于克服現有的替諾福韋中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的制備方法中存在反應條件苛刻、使用手性試劑成本高、收率偏低等問題，提供一種新的替諾福韋中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的制備方法。

發明人發現在六甲磷酰三胺存在下，將腺嘌呤與(Z)-1-鹵代丙烯能夠得到構型保持的(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；而(Z)-9-丙烯基腺嘌呤能夠在手性催化劑催化下迅速與間氯過氧苯甲酸反應得到替諾福韋中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，反應選擇性好，腺嘌呤與(Z)-1-鹵代丙烯原料易得，成本低。

為了實現上述目的，本發明提供一種替諾福韋中間體的制備方法，該制備方法包括下列步驟：

a)在六甲磷酰三胺存在下，將腺嘌呤與(Z)-1-鹵代丙烯在有機溶劑中接觸反應得到(Z)-9-丙烯基腺嘌呤；

b)將(Z)-9-丙烯基腺嘌呤在手性催化劑催化下與間氯過氧苯甲酸反應得到替諾福韋中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，其中，手性催化劑為D-(-)-酒石酸。