[發(fā)明專利]一種羥苯磺酸鈣膠囊溶出曲線的測定方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201611181769.3
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN108226353A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 付彥輝;佘東來;彭濤;汪娟
• 申請（專利權(quán)）人: 北京滿格醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/02
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本發(fā)明涉及一種藥物的溶出曲線相似性的測定方法，具體步驟是：取本品用曲別針或細(xì)鐵絲固定后，采用轉(zhuǎn)籃法，以0.05mol/L的枸櫞酸緩沖液(pH6.8)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘時，分別取溶液10ml，濾過，作為供試品溶液，采用高效液相色譜法測定，記錄色譜圖。本法區(qū)分效力強(qiáng)、準(zhǔn)確度高，更重要的是批間均一性良好，可用于羥苯磺酸鈣膠囊溶出曲線相似性的測定，為本品的質(zhì)量控制提供了可靠的方法。

技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，涉及羥苯磺酸鈣膠囊的溶出曲線相似性的測定方法。

背景技術(shù)：

為全面提升國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量，達(dá)到與原研制劑體內(nèi)、外質(zhì)量和療效一致的水平，國家食品藥品監(jiān)督管理局全面開展了仿制藥品的一致性評價工作，要求各個藥品生產(chǎn)企業(yè)在2018年底前必須完成這項工作，仿制藥的一致性評價工作已然成為了所有相關(guān)企業(yè)面臨的最為迫切的問題。就目前國內(nèi)的合成和工藝水平，雜質(zhì)控制已經(jīng)游刃有余，但是要做到體內(nèi)生物等效還是有一定難度，為了能對體內(nèi)生物等效性試驗做出預(yù)判，提高生物等效性試驗的成功率，建立一種區(qū)分力強(qiáng)的體外溶出檢測方法則成為了固體口服制劑一致性評價工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

羥苯磺酸鈣是一種糖尿性微血管病變及腎小球硬化癥臨床用藥，目前國內(nèi)已有多家仿制藥品上市，參比制劑由奧地利依比威藥品有限公司生產(chǎn)。該藥品可用于微血管病的治療；靜脈曲張綜合癥的治療；與微循環(huán)障礙伴發(fā)靜脈功能不全的治療；靜脈剝離和靜脈硬化法的輔助治療。

目前，各國藥典中收載的羥苯磺酸鈣膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均未規(guī)定溶出度的檢查；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS₁-(X-068)-2003Z)中規(guī)定的溶出度檢查方法采用漿法操作，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶出介質(zhì)，經(jīng)20分鐘時取樣，限度為標(biāo)示量的80％。但是該膠囊在鹽酸溶液中溶出速度較快，且批內(nèi)均一性較差，變異系數(shù)(RSD值)較大，無法區(qū)分出不同樣品間的差異；無法評價其與原研制劑間體外溶出行為的差異，為體內(nèi)生物等效性試驗做出預(yù)測；無法為本品的質(zhì)量控制提供可靠的方法，具體的測定結(jié)果如下。溶出曲線見附圖1。

發(fā)明內(nèi)容：

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的不足，提供一種羥苯磺酸鈣膠囊溶出曲線相似性的測定方法。

技術(shù)方案：

在本發(fā)明技術(shù)方案的建立過程中，考察了不同溶出方法對本品溶出行為的影響。目前，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)均采用漿法操作，羥苯磺酸鈣膠囊在溶出介質(zhì)中會有漂浮的現(xiàn)象，直接采用漿法操作并不合適，因此本方法將漿法操作調(diào)整為轉(zhuǎn)籃法。

在本發(fā)明技術(shù)方案的建立過程中，考察了不同轉(zhuǎn)速對本品溶出行為的影響。當(dāng)轉(zhuǎn)速提高至每分鐘100轉(zhuǎn)、150轉(zhuǎn)、200轉(zhuǎn)時，每粒膠囊之間各時間點(diǎn)的溶出度差異較大，不適用于溶出行為相似性的比較，因此本方法最終選用了每分鐘75轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速。

在本發(fā)明技術(shù)方案的建立過程中，考察了不同緩沖鹽類型對本品溶出行為的影響。分別以pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH6.8檸檬酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，鈣離子會與磷酸根離子結(jié)合，生成的磷酸鈣在水溶液中的溶解性較差，有沉淀析出，因此采用常規(guī)的pH6.8磷酸鹽緩沖液不適合本品的溶出度考察，需采用pH6.8檸檬酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)。

在本發(fā)明技術(shù)方案的建立過程中，考察了不同溶出介質(zhì)對本品溶出行為的影響。分別以水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8檸檬酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果在pH6.8檸檬酸鹽緩沖液中，方法的區(qū)分力最強(qiáng)，因此最終采用pH6.8檸檬酸緩沖液作為溶出介質(zhì)。

最終確定的溶出方法區(qū)分效力強(qiáng)、準(zhǔn)確度高，可用于羥苯磺酸鈣膠囊溶出曲線相似性的測定，為本品的質(zhì)量控制提供了可靠的方法。