[發明專利]含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201611181497.7
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN106727554A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 宗利;洪承杰;劉盛偉;周錫欽;宋健
• 申請（專利權）人: 北京北陸藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/451
• 分類號: A61K31/451;A61K31/155;A61K9/28;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/32;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法，具體地說涉及兩種用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病（非胰島素依賴型）患者的藥物活性成分：瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍，與一定輔料組合后的藥物組合物，特別是片劑的組方和制備方法。

背景技術

2 型糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島功能受損所致的以血糖升高為主要特征的代謝性疾病，成為近幾十年來嚴重威脅人類健康的重大公共衛生問題。隨著經濟快速發展、人均壽命的提高及生活方式的改變，糖尿病的患病率在世界范圍內大幅度提高。據國際糖尿病聯盟 (International DiabetesFederation, IDF) 統計(http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html)，2015 年全世界約有糖尿病患者4.15 億，預計2040 年將達到6.42 億。

鹽酸二甲雙胍在全球已經上市多年，從我國2型糖尿病防治指南及AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案兩大指南的推薦中可以看出，其均將二甲雙胍作為一線首選用藥。而瑞格列奈是由諾和諾德公司開發的，非磺脲類口服胰島素促泌劑。作為單藥治療，用于非胰島素依賴型糖尿病（2型糖尿病）患者輔助飲食和運動來改善血糖控制。在日本，該產品也用于與除磺脲類和胰島素制劑外的口服降糖藥聯合用藥。

目前2型糖尿病患者僅使用一種口服降糖藥，很難將血糖控制到理想狀態。臨床上，多采用不同作用機制的口服降糖藥聯合用藥來幫助患者控制血糖。而瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的聯合用藥已經成為經典方案。但是兩種及以上的口服降糖藥的聯合使用可能會引起患者順應性不好及藥物漏服、錯服的問題。對于2型糖尿病患者，以上問題都將會引起患者體內的血糖波動，進而對身體造成惡劣影響。

因此考慮將瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍組合形成固定劑量的組合物（復方制劑），來規避以上風險。但是，在臨床使用中，鹽酸二甲雙胍的單次服用劑量較大，大約是瑞格列奈的單次服用劑量250~500倍。因此該組合物的制備面臨瑞格列奈劑量小，水溶性差、與大劑量的鹽酸二甲雙胍組合難以保證其含量均勻性；鹽酸二甲雙胍規格大、流動性差、呈結晶型，不利于制劑的最終形態；瑞格列奈自身溶出度差，和鹽酸二甲雙胍組合后，如何實現合格的溶出速率、曲線，進而形成良好的體內生物利用度，都是需要重點考察的內容。

瑞格列奈二甲雙胍復方片，原研公司是諾和諾德公司，原研處方中使用了泊洛沙姆188做助溶劑及波拉克林鉀做崩解劑。其中，泊洛沙姆188，熔點為52℃~57℃，易形成低共熔物，在熱干燥過程、壓片過程、包衣過程中均可能改變制劑形態，進而造成產品批間、批次差異大，質量不穩定。而波拉克林鉀，國內無合法來源，難以應用到產業化中。同時，原研處方中包衣材料包含滑石粉和聚乙二醇，經過輔料相容性實驗，證明含滑石粉或聚乙二醇的包衣材料與瑞格列奈相容性不好。

國內有關瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的發明專利還包括專利申請CN200780036006.2、CN201110190175.X、CN201110100196.8、CN201310219926.5、CN201310312240.0等。其中，CN201110190175.X和CN201110100196.8中，均將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起制粒，由于兩種活性成分的用量和理化性質差距很大，并且瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起制粒，瑞格列奈的有關物質增長迅速。因此使用該工藝難以控制產品質量。CN201310219926.5和CN201310312240.0中，選用泊洛沙姆作為增溶劑，輔料相容性實驗證明泊洛沙姆與瑞格列奈相容性不好，容易造成產品質量的不穩定。其中，CN201310219926.5中，瑞格列奈顆粒中含粘合劑并且需要進一步將瑞格列奈顆粒研磨成粒度小于80目的細粉，提高了設備要求、增加了工藝難度和控制點，容易造成物料損失。

發明內容

為了解決現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法，該藥物組合物中組分少，來源廣泛，制備工藝簡單易行，并且能夠制造出固定劑量、符合藥品上市標準、具有良好的生物利用度的藥用組合物，尤其是瑞格列奈二甲雙胍復方片。與現有的組合物及制備方法相比，具有非常顯著的進步。