[發明專利]一種醋酸巴多昔芬的制備方法

有效

• 申請號: 201611178128.2
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN106631971B
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 江海平;楊慶坤;李保勇;吳柯;張兆珍;董廷華;楊波勇;周學文;高大龍;吳兆申
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種醋酸巴多昔芬的制備方法。該方法以雷尼鎳作為催化劑，在微反應器內于20～40℃下，控制氫氣壓力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ與氫氣進行反應得到巴多昔芬。該方法使用價格較低的雷尼鎳替代昂貴的鈀碳，有效降低生產成本；使用微反應器，生產呈流水線式操作，反應效率高，反應條件溫和，操作安全可控，反應時間短，成本低，得到產品收率高，質量好，更易于工業化生產。

技術領域

本發明涉一種醋酸巴多昔芬的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，可競爭性抑制1713——雌二醇與雌激素受體ERoc和ER13的結合，對骨骼有雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髖部的骨密度，故能顯著降低骨質疏松癥絕經婦女的椎骨骨折風險。其結構式如下所示：

巴多昔芬的合成方法很多，但是目前絕大多數合成方法都先制備1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，然后經加氫還原脫芐基保護得到巴多昔芬。該路線中脫芐基的方法大部分專利及文獻中都采用鈀碳催化加氫還原反應，如US2012253038A1、WO2009012734A2及文獻1-2(文獻1：衛金強,劉文杰,江潔瀅,等.醋酸巴多昔芬合成工藝研究[J].化學研究與應用,2015,27(8),1217-1210；文獻2：陳姍,劉相奎,俞雄,等.醋酸巴多昔芬的合成[J].中國新藥雜志,2013(13),1571-1573)。其反應方程式如下所示：

上述加氫還原脫保護的方法雖然簡便可行，但反應中使用較昂貴的鈀碳且需要在高溫高壓(3-10Mpa的高壓)下進行反應，操作復雜且對設備要求較高，存在操作中可能發生泄漏、爆炸等的安全隱患，產業化放大存在困難。

發明內容

針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供一種新的醋酸巴多昔芬的制備方法。該方法采用微反應器，以價格較低的雷尼鎳作為催化劑，在低溫低壓(0.1-0.5Mpa)下即可進行快速反應，并取得了較高的反應收率。相比現有的制備方法，本發明的反應條件溫和，原料成本低，反應時間極短，可流水線操作，收率高且后處理步驟簡單，使本工藝更易于工業化生產。

本發明的技術方案是：一種醋酸巴多昔芬的制備方法，包括：在催化劑作用下，1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(化合物Ⅰ)與氫氣反應得到巴多昔芬(化合物Ⅱ)；巴多昔芬經醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬；其特征是，以雷尼鎳作為催化劑，在微反應器內于20～40℃下，控制氫氣壓力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ與氫氣進行反應1s-10s得到巴多昔芬。化學反應方程式如下所示。

優選的，上述反應中采用的有機溶劑為溶劑1中的任意一種，或者溶劑1與溶劑2的混合溶劑。溶劑1：甲醇、乙醇、異丙醇；溶劑2：乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

優選的，雷尼鎳的用量為1～10％g/g(以化合物Ⅰ計)，優選2～4％。

本發明的具體方案如下：

1)準備漿料：將化合物Ⅰ溶于有機溶劑中，加入雷尼鎳混合攪拌均勻使其懸浮于溶液中，得到漿料備用；

2)微反應器反應：用氮氣置換微反應器的加熱區內空氣，微反應器加熱區加熱至20～40℃，使用氫氣置換氮氣并控制氫氣壓力0.1～0.5Mpa；采用漿料泵將漿料輸入微反應器的加熱區反應1s-10s(通過加熱區管道長度及進料速度控制反應時間)，經后處理得到醋酸巴多昔芬。