[發明專利]一種阿撲棉酚衍生物及其制備方法和抗腫瘤和免疫調節的應用

有效

• 申請號: 201611177580.7
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN106632409B
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 王巍;盧育智;李俊;周海兵
• 申請（專利權）人: 江蘇度未生物工程科技有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

本發明屬于有機合成技術領域，具體公開了一種阿撲棉酚衍生物極其制備方法和應用。本發明以阿撲棉酚和異腈為原料，在極性溶劑中，于室溫下攪拌，柱層析分離得到反應產物，作為下一步反應的原料；無水無氧條件下，將乙硫醇加入到無水氯化鋁中，冷卻至0⁰C，將第一步的反應產物溶于無水二氯甲烷滴入到上述溶液中，反應結束后，加水淬滅反應，調pH至3~5，靜置，抽濾，濾渣用二氯甲烷洗，真空干燥，所得固體即為目標產物。本發明利用多組分的合成方法集中改造了阿撲棉酚的異丙基，構建了阿撲棉酚的系列衍生物。該系列衍生物具有很好的抗腫瘤活性，對IL?17A也有著很好的抑制作用，極具應用前景。

技術領域

本發明屬于有機合成和藥物領域，涉及一種阿撲棉酚衍生物及其制備方法和抗腫瘤和免疫調節的應用。

背景技術

棉酚是一種黃色的多酚類化合物，天然存在于錦葵科的某些植物中。棉酚是一個非常有前景的天然化合物，有著廣泛的生物活性，例如它具有抗腫瘤和抗生育的作用，近來研究顯示棉酚還具有抗瘧、抗寄生蟲和抗病毒等多種生物活性，特別是對艾滋病毒、流感病毒、皰疹病毒等多種膜病毒顯示出較強的抑制或殺滅作用，同時棉酚也是第一個來源于植物且非常有價值的干擾素誘生劑，是一種潛在的廣譜抗病毒化合物。棉酚是一個具有手性的阻旋型旋光異構體，分為(+)-棉酚和(-)-棉酚，實驗已證實(-)-棉酚生物活性通常要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好。(-)-棉酚又名AT-101，(-)-棉酚正用于臨床Ⅱ期研究，是目前唯一一個可用于口服的Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL蛋白的抑制劑。Bcl-2蛋白家族是細胞程序性死亡中重要的調控因子，該家族蛋白過度表達會引發各種癌癥。棉酚對Bcl-2蛋白家族中抗凋亡蛋白如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等均有著較強的抑制作用，尤其是(-)-棉酚的表現尤為突出。但是棉酚分子中的醛基可與人體蛋白質的氨基酸殘基作用形成希夫堿，從而產生毒性，限制了它在臨床中的應用，因此目前棉酚的修飾改造主要集中在對醛基的去除和修飾這一方面。2016年我們設計合成了一系列新型棉酚希夫堿衍生物，最優化合物對NCI-60的GI50值為0.1-2.0μM，是首個活性優于棉酚并且毒性大大降低的棉酚希夫堿類化合物(參考文獻：Lu Y..ACS Medicinal Chemistry Letters,2016,DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00302)，展現出了良好的發展前景。另外，體內和體外研究表明將棉酚的醛基去除所得的阿撲棉酚是一個能夠保留棉酚活性并降低毒性的很好的化合物，但是其抗腫瘤活性還有待提高(參考文獻：Becattini B.et al.Chem.Biol,2004,11,389-395)。實驗表明對棉酚的異丙基進行改造有著巨大潛力，已經有對其改造的報道，但是活性提高并不顯著(參考文獻：Wei J.et al..J.Med.Chem.,2009,52,4511-4523；Wei J.etal.Mol.Cancer Ther.2009,8,904-913)。目前有多個Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白抑制劑進入臨床研究，但是僅有ABT-199于今年獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病。