[發明專利]用于制備胰島素?鋅復合物的方法

在審

• 申請號: 201611166272.4
• 申請日: 2011-05-09
• 公開（公告）號: CN107029212A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: L.安德烈森;R.R.E.漢森;P.杰佩森
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃希貴

本申請是分案申請，其同發明名稱的母案的中國申請號是201180023303.X，國際申請號是PCT/EP2011/057388。

技術領域

本發明涉及一種用于產生包含胰島素和鋅的藥物制劑的方法、由該方法獲得的藥物制劑和該制劑用于治療糖尿病的用途。

背景技術

胰島素是在胰腺的胰島中產生的51個氨基酸肽激素。其作為單體起作用，主要功能是通過結合并激活跨膜受體來促進葡萄糖分子穿過脂肪和肌肉組織的細胞膜的運輸。

通常在酸性條件下通過將胰島素溶解在小體積的水中來制備胰島素的制劑。然后向制劑中加入鋅，中和并加入防腐劑，例如苯酚和間甲酚。

WO 2005/012347公開了具有帶負電側鏈的胰島素衍生物。

WO 2007/074133公開了包含?；葝u素和每6分子的?；葝u素超過4個鋅原子的可溶性藥物制劑。

本發明克服現有技術的問題。

發明內容

本發明涉及一種用于制備包含胰島素衍生物的藥物制劑的方法，其中所述方法包括將胰島素衍生物溶解在任選包含藥學上可接受的賦形劑的水中以形成胰島素衍生物溶液，調節溶液的pH至pH超過7.2，在持續攪拌的同時加入鋅溶液，并調節pH至制劑的靶pH，且其中所述胰島素衍生物包含具有側鏈的胰島素分子，所述側鏈連接在母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基上，所述側鏈具有通式：-W-X-Y-Z。

本發明另外涉及一種由該方法獲得的產品和由該方法獲得的產品的用途。

定義

本文使用的術語“藥物制劑”意指，包含活性化合物或其鹽連同藥物賦形劑(例如緩沖劑、防腐劑和張度調節劑)的產品，通過將所述藥物制劑給予人，所述藥物制劑可用于治療、預防疾病或病癥或者降低疾病或病癥的嚴重性。因此藥物制劑在本領域中亦被稱為藥物組合物。

“制劑的靶pH”意指，終藥物制劑中所需pH值。

本文使用的術語“藥學上可接受的”意指，適用于正規藥物應用，即在患者中不會引起不良事件等。

本文使用的術語“胰島素衍生物”意指，化學修飾的母胰島素或其類似物，其中修飾是以連接酰胺、碳水化合物、烷基、?；?、酯、PEG化等的形式。一個實例是LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰島素。

本文使用的術語“人胰島素”意指，結構和性質公知的人胰島素激素。人胰島素具有兩條多肽鏈，命名為A鏈和B鏈。A鏈是21個氨基酸肽和B鏈是30個氨基酸肽，兩條鏈通過二硫橋連接：第一個橋在A鏈位置7上的半胱氨酸與B鏈位置7上的半胱氨酸之間，和第二個橋在A鏈位置20上的半胱氨酸與B鏈位置19上的半胱氨酸之間。第三個橋存在于A鏈位置6與11上的半胱氨酸之間。

在人體中，該激素被合成為單鏈前體胰島素原(前胰島素原)，其由以下結構的24個氨基酸的前肽與其后的包含86個氨基酸的胰島素原組成：前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A，其中C是31個氨基酸的連接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是用于從A鏈和B鏈切割連接肽的切割位點。

本文使用的術語“胰島素肽”意指，具有胰島素活性的人胰島素或者其類似物或衍生物。

本文使用的術語“母胰島素”旨在意指，對其氨基酸序列應用任何修飾之前的胰島素。

本文使用的術語“胰島素類似物”意指，其中胰島素的一個或多個氨基酸殘基已被其他氨基酸殘基取代和/或其中一個或多個氨基酸殘基已從胰島素上缺失和/或其中一個或多個氨基酸殘基已添加和/或插入到胰島素中的修飾胰島素。

在一個實施方案中，胰島素類似物相對于母胰島素包含少于8個修飾(取代、缺失、添加(包括插入)及其任何組合)，備選地相對于母胰島素少于7個修飾，備選地相對于母胰島素少于6個修飾，備選地相對于母胰島素少于5個修飾，備選地相對于母胰島素少于4個修飾，備選地相對于母胰島素少于3個修飾，備選地相對于母胰島素少于2個修飾。胰島素類似物的一個實例是AspB28人胰島素。

指示胰島素分子中的修飾，說明鏈(A或B)、位置和取代天然氨基酸殘基的氨基酸殘基的單字母或三字母密碼。

“desB30”或“B(1-29)”意指，缺失B30氨基酸的天然胰島素B鏈或其類似物，和“A(1-21)”意指天然胰島素A鏈。因此，例如A21Gly、B28Asp、desB30人胰島素是以下的人胰島素類似物，其中A鏈位置21上的氨基酸被甘氨酸取代、B鏈位置28上的氨基酸被天冬氨酸取代和B鏈位置30上的氨基酸缺失。