[發明專利]用于制備胰島素?鋅復合物的方法

在審

• 申請號: 201611166272.4
• 申請日: 2011-05-09
• 公開（公告）號: CN107029212A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: L.安德烈森;R.R.E.漢森;P.杰佩森
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃希貴

1.一種用于制備包含胰島素衍生物的藥物制劑的方法，其中所述方法包括將胰島素衍生物溶解在水中，調節溶液的pH至pH超過7.2，在持續攪拌的同時加入鋅溶液，并調節pH至制劑的靶pH，且其中所述胰島素衍生物包含具有側鏈的胰島素分子，所述側鏈連接在人胰島素或其類似物的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基上，所述側鏈具有通式：-W-X-Y-Z

其中W是：

?在側鏈上具有羧酸基的α-氨基酸殘基，該殘基利用其羧酸基之一與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基一起形成酰胺基；

?由2、3或4個α-氨基酸殘基經由酰胺羰基鍵連接在一起構成的鏈，該鏈經由酰胺鍵連接至母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基上，W的氨基酸殘基選自：具有中性側鏈的氨基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基的氨基酸殘基，使得W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基的氨基酸殘基；或

?X與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基之間的共價鍵；

X是：

?-CO-；

?-CH(COOH)CO-；

?-CO-N(CH₂COOH)CH₂CO-；

?-CO-N(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂CO-；

?-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

?-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

?-CO-NHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-；

?-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CO-；或

?-CO-N(CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

其

a) 當W是氨基酸殘基或氨基酸殘基的鏈時，經由下劃線的碳的鍵與W中的氨基形成酰胺鍵；或

b) 當W是共價鍵時，經由下劃線的羰基碳的鍵與母胰島素的B鏈上所存在的Lys殘基的ε-氨基形成酰胺鍵；

Y是：

?-(CH₂)_m-，其中m是介于6-32的整數；

?二價烴鏈，其包含1、2或3個-CH=CH-基和足以使該鏈中的碳原子的總數介于10-32的多個-CH₂-基；和

Z是：

?-COOH；

?-CO-Asp；

?-CO-Glu；

?-CO-Gly；

?-CO-Sar；

?-CH(COOH)₂；

?-N(CH₂COOH)₂；

?-SO₃H；或

?-PO₃H。

2.根據權利要求1的方法，其中所述水包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

3.根據權利要求1的方法，其中在調節靶pH后向制劑中加入一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

4.根據權利要求1-3的方法，其中所述藥學上可接受的賦形劑選自苯酚、間甲酚、甘油和氯化鈉。

5.根據權利要求1-4的方法，其中所述靶pH低于水的pH。

6.根據權利要求1-5的方法，其中在超過1分鐘期間加入鋅溶液。