[發(fā)明專利]一種鹽酸溴己新的制備方法

在審

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• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN106631828A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設計）人: 張善軍;關文捷;李佳;匡建明
• 申請（專利權）人: 成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/28;C07C209/00
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司51214
• 代理人: 房云

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種鹽酸溴己新的制備方法。

背景技術

鹽酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride，N-(2-氨基-3,5-二溴芐基)-N-甲基環(huán)己胺鹽酸鹽)是由勃林格殷格翰公司研制的藥物，臨床上用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫的治療，尤其適用于白色粘痰咳出的困難者，及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。

目前，關于鹽酸溴己新的合成工藝文獻報道比較多，而綜合文獻分析發(fā)現，報道的鹽酸溴己新的合成方法包括以下幾種，其合成路線如下：

路線一

路線二

路線三

路線一的工藝中涉及的縮合劑大多為二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，其副產物二環(huán)己基脲(DCU)毒性大，去除難度較大，其殘留風險影響鹽酸溴己新的用藥安全。路線二的反應類型均較為簡單，但工藝步驟長，操作繁瑣，生產周期長；而且工藝過程中涉及安全風險較大的鹵代試劑，對反應設備的要求較高；同時，鹵代試劑活性較高，可能導致苯環(huán)上的溴原子被取代而產生副反應，影響產品質量。

雖然路線三的工藝較為簡便：醋酸催化條件下，加熱、甲苯分水進行縮合反應，縮短了生產周期。但是該路線的甲苯分水步驟需要高溫反應，度反應設備要求高；同時還存在反應不完全的風險，工業(yè)化生產中存在安全風險。

綜上，提供一種鹽酸溴己新的制備方法，工藝簡單，操作簡便，反應條件溫和，反應收率較好，有較好的工業(yè)化基礎成為了本領域技術人員亟待解決的問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種鹽酸溴己新的制備方法，該制備方法工藝簡單，操作簡便，反應條件溫和，收率好，純度高，雜質含量少，所需原料易得，具有良好的工業(yè)化基礎。

本發(fā)明所述的一種鹽酸溴己新的制備方法，包括如下步驟：

a：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛、N-甲基環(huán)己胺與鈦酸酯在溶劑中反應生成過渡態(tài)；

b：還原劑原位還原所述過渡態(tài)，生成溴己新游離堿；

c：所述溴己新游離堿成鹽制備鹽酸溴己新；

反應式為：

優(yōu)選地，所述R為C1-C6的直鏈烷基或支鏈烷基。

進一步優(yōu)選地，所述直鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、正丁基，所述支鏈烷基為異丙基、異丁基。

優(yōu)選地，所述步驟a中，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述N-甲基環(huán)己胺的摩爾比為1:0.8～1:4，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述鈦酸酯的摩爾比為1:1～1:3。

進一步優(yōu)選地，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述N-甲基環(huán)己胺的摩爾比為1:2～1:3。

優(yōu)選地，所述步驟a中，所述溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或幾種。

進一步優(yōu)選地，所述溶劑選自為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述步驟b中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或幾種，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與所述還原劑的摩爾比為1:0.3～1:3，所述步驟a、所述步驟b、所述步驟c的反應溫度為-10～50℃。

進一步優(yōu)選地，所述步驟a、所述步驟b、所述步驟c的反應溫度為20～30℃。

與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛和N-甲基環(huán)己胺為原料，經還原胺化、成鹽制備鹽酸溴己新。采用本發(fā)明制備鹽酸溴己新，縮短了鹽酸溴己新的反應步驟，且所需原料易得。本發(fā)明中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛結構中的醛基在-10～50℃的溫度下能與N-甲基環(huán)己胺和鈦酸酯發(fā)生反應產生含有縮醛結構的過渡態(tài)，所得過渡態(tài)無需分離純化，可直接被還原劑還原生成溴己新游離堿。該工藝可在同一反應容器中進行，避免了現有技術中需對中間產物進行分離或純化的步驟。本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，反應條件溫和，所需原料易得，有利于工業(yè)化生產。

采用本發(fā)明制備鹽酸溴己新收率好，純度高，雜質含量少，能夠保證藥品的安全、有效。

附圖說明

圖1為鹽酸溴己新的高分辨質譜圖。

圖2為鹽酸溴己新的核磁共振氫譜圖。

具體實施方式

以下具體實施方式可以對本發(fā)明的內容做出更為詳細的說明，但本發(fā)明的主題范圍不局限于以下具體實施例，凡是基于本發(fā)明內容所實現的技術、工藝均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1