[發(fā)明專(zhuān)利]1，3，4-硒二唑衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611155909.X
• 申請(qǐng)日: 2016-12-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106905261B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阮奔放;阮健昵福
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州健昵福生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D293/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D293/04;C07D421/12;C07D421/06;A61P39/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京圣州專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 11818
• 代理人: 王振佳

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及到運(yùn)用溫和條件、合成具有生物活性的多官能團(tuán)取代的1，3，4?硒二唑類(lèi)衍生物的方法和技術(shù)；該方法可以在硒二唑環(huán)上有多種官能團(tuán)的取代，使硒二唑可以作為噻二唑的生物電子等排體進(jìn)行取代；鑒于噻二唑以及類(lèi)似衍生物反應(yīng)條件要求高，因此本申請(qǐng)記載方法反應(yīng)條件溫和，且能夠合成帶多種官能團(tuán)的硒二唑衍生物，進(jìn)一步優(yōu)化藥用噻二唑類(lèi)化合物活性，這將為新藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用等方面具有重要意義。

本申請(qǐng)要求已經(jīng)于2015年12月14日遞交中國(guó)專(zhuān)利局的申請(qǐng)?zhí)枮?01510929288.5，發(fā)明名稱(chēng)為“一種1，3，4-硒二唑衍生物的合成方法”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本申請(qǐng)中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥制藥領(lǐng)域，特別涉及一種運(yùn)用溫和條件、合成具有生物活性的多官能團(tuán)取代的1，3，4-硒二唑類(lèi)衍生物的方法。

背景技術(shù)

含硒的雜環(huán)具有抗氧化劑，抗炎，抗菌，抗病毒，抗腫瘤功效。硒化合物的抗腫瘤機(jī)制一般包括以下幾個(gè)方面:具有細(xì)胞毒性作用，能夠清除自由基,阻斷癌細(xì)胞分裂增殖的信息傳遞,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,抑制新生血管的生成和改變某些致癌物代謝的過(guò)程等。

有機(jī)硒化合物包括含硒雜環(huán)、二硒醚、硒醚、硒氰、甲基硒酸、含硒氨基酸(蛋白)、硒糖等幾大類(lèi)。含硒雜環(huán)化合物是有機(jī)硒化合物中的一大類(lèi),因其潛在的藥理學(xué)活性引起越來(lái)越多的重視.比如依布硒啉(Ebselen)是最成功模擬谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的小分子化合物，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究。硒氰是硒化合物的一類(lèi)，最早的硒氰要數(shù)4-亞苯基雙(亞甲基)硒代氰酸酯(P-XSC)。硒唑呋喃對(duì)小鼠H1210白血病具有明顯的抑制作用，并也進(jìn)入了I期臨床的研究。1，2，5-硒二唑化合物對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制作用。硒形式的毒性較低，對(duì)小鼠的體重，肝毒性和腎毒很少，但卻保留了硒對(duì)癌細(xì)胞的毒副作用。1，2，5-硒二唑的合成方法是將鄰二胺與二氧化硒反應(yīng)，取代基的變化主要在苯環(huán)，1，2，5-硒二唑可有的變化太少，反應(yīng)條件較為嚴(yán)苛，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為此，需要研發(fā)一種能夠在更為溫和的條件下反應(yīng)的硒二唑類(lèi)化合物生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)在合成1，2，5-硒二唑的硒二唑類(lèi)化合物時(shí)反應(yīng)條件高的缺點(diǎn)，提供了一種1，3，4-硒二唑衍生物的合成方法，能夠在更為溫和的條件下實(shí)現(xiàn)硒二唑類(lèi)化合物的制備。由于硒雜環(huán)的種類(lèi)不多，基于BPTES(噻二唑類(lèi)化合物)具有很強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)功能，我們用溫和的方法合成了有多個(gè)取代基團(tuán)的新型1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物；為合成有生物活性的新型1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物提供了重要的技術(shù)方法；其中一個(gè)較有代表性的化學(xué)方程式如下：

其中，反應(yīng)的溶劑為三氯氧磷，在較為溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)；

式中Cn代表1-20個(gè)碳的碳鏈；R1、R2每一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～20個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括氫原子，芳香化合物，芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺酰基，氨基酸，或者帶有上述基團(tuán)的天然產(chǎn)物；

本發(fā)明提供了具有生物活性多官能團(tuán)取代的1，3，4-硒二唑類(lèi)衍生物的溫和合成方法，所述的合成方法包括如下步驟：

一種1，3，4-硒二唑類(lèi)衍生物的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步驟：

步驟一、將N-取代的硒脲與帶多種官能基團(tuán)的羧酸化合物與POCl3加入反應(yīng)容器,在溫和的反應(yīng)條件下攪拌混合均勻；

所述的原料N-取代的硒脲可以選擇以下：

所述的帶多種官能基團(tuán)的羧酸化合物的化學(xué)式可以選擇如下：

或者