[發明專利]一種6?苯甲酰基?1H?吲哚的制備方法

在審

• 申請號: 201611155768.1
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN106631970A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 周志旭;吳明圓;劉卓;劉力
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 貴陽派騰陽光知識產權代理事務所(普通合伙)52110
• 代理人: 谷慶紅

技術領域

本發明涉及醫藥化工中間體技術領域，尤其是一種6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備方法。

背景技術

吲哚類化合物是重要的雜環化合物，具有獨特的化學結構，其具有重要的化學活性，使得不僅在農藥、醫藥、染料、飼料、食品以及添加劑等領域得到了應用，而且還在很多有機合成中作為常見的中間體。

6-苯甲酰基-1H-吲哚，其結構中的碳基的活潑性較高，能夠與許多官能團反應，并且吲哚環的其他位置上的活潑性也較強，能夠在這些位置上引入其他官能團，使得其作為醫藥化工的重要中間體。

目前，對于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究還相對較少，經過檢索，其合成路線有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺為原料，在氫化鉀四氫呋喃溶液中，經叔丁基鋰取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔為原料，經過雙三苯基磷二氯化鈀催化、甲醇加成、Pd/C和氫氣還原、關環一系列反應得到目標產物。但無論是第一種方案，還是第二種方案，在制備6-苯甲酰基-1H-吲哚時，均存在雜質較多，產品分離較為困難，收率較低，采用的原料較為昂貴，成本較高，同時，部分原料屬于易燃易爆物品，如叔丁基鋰和氫化鉀，在處理過程中的危險性較高等問題。

發明內容

為了解決現有技術中存在的上述技術問題，本發明提供一種6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備方法。

具體是通過以下技術方案得以實現的：

合成路線如下：

具體在制備過程中，包括以下步驟：

(1)將縛酸劑加入溶劑a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反應試劑和縮合劑，再在氮氣保護下加入6-吲哚甲酸，在室溫下反應2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；

(2)將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶劑b中，氮氣保護下，加入格氏試劑，在30-65℃下反應0.5-3h，再加入鹽酸，反應1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。

所述的縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉。

所述的溶劑a為N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

所述的縮合劑為HATU、三光氣或EDC。

所述的溶劑b為四氫呋喃；所述的格氏試劑為苯基氯化鎂或苯基溴化鎂。

所述的酰胺化反應試劑為二甲羥胺鹽酸鹽。

所述的縛酸劑，加入量與6-吲哚甲酸的摩爾比為2-5:1；所述的酰胺化反應試劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1.2-3:1；所述的縮合劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1-2:1。

所述的格氏試劑與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-2:1；所述的鹽酸與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-3:1。

在上述步驟(1)完成后，將反應液倒入水中，使得在水中析出固體，抽濾，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。

在上述步驟(2)完成后，加入純水，萃取劑進行萃取，并進行兩次萃取，合并兩次萃取的有機相，采用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉或與無水硫酸鈉具有同等性質的物料干燥，減壓蒸出溶劑，得到目標產物。

本發明的有益效果：本發明通過以廉價易得的6-吲哚甲酸為原料，經過酰胺化反應、格氏反應后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可達到74％，其反應條件溫和，中間體以及最終產品，經過萃取、減壓蒸發、打漿、抽濾等步驟就能夠實現純化，后續純化處理難度較低，制備成本較低，而且還避免了易燃易爆原料的應用，降低了危險系數，易于實現工業化。

具體實施方式

下面結合具體的實施方式來對本發明的技術方案做進一步的限定，但要求保護的范圍不僅局限于所作的描述。

實施例1

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮氣保護下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應5h，反應完畢，反應液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率為83.7％。

B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備