[發(fā)明專利]一種多功能納米藥物載體及其形成的載藥膠束及載藥膠束制備方法

在審

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• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106619508A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高紅軍;章明秋;曹民;姜蘇俊;曾祥斌;蔡彤旻
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué);金發(fā)科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00;C08J3/00;C08L67/04;C08L75/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和納米醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種長循環(huán)和靶向協(xié)同的多功能抗腫瘤靶向納米藥物載體及其形成的載藥膠束及載藥膠束制備方法。

背景技術(shù)

納米藥物載體在輸送藥物過程中面臨諸多的障礙，靶向腫瘤的藥物輸送是一個體內(nèi)五步串聯(lián)的過程：1）在血液循環(huán)系統(tǒng)中保留較長時(shí)間（血液屏障），以實(shí)現(xiàn)2）腫瘤組織中的高效富集（EPR效應(yīng)），3）在腫瘤組織滲透到各個部分以到達(dá)所有腫瘤細(xì)胞，4）能夠快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并5）在胞內(nèi)將藥物快速釋放。然而，對于多功能的納米藥物載體，每一新的功能勢必增加了體系的復(fù)雜性并帶來新的問題，并且不同特定功能之間往往會產(chǎn)生一定的矛盾。例如，一些藥物載體表面修飾親水性較好的聚合物以避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速清除，獲得較好的長循環(huán)性能并提高腫瘤部位的富集量。但是，研究表明，這些載體不易被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，降低腫瘤治療效果。與此同時(shí)，一些具有良好應(yīng)用前景的靶向藥物載體具有良好的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞能力，然而長循環(huán)及腫瘤部位的高效富集難以實(shí)現(xiàn)，此外，對于一些表面修飾了靶向基團(tuán)如c(RGDfK)的納米粒子，c(RGDfK)直接暴露在納米粒子表面，易與血液中的調(diào)理素相互作用，使得納米粒子在調(diào)理素作用下，促使其被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除，并可能會引起免疫反應(yīng)，大大降低了抗腫瘤療效。

目前解決長循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)吞的研究主要集中表面聚乙二醇（PEG）可脫離的納米載體。這種納米藥物載體在血液循環(huán)過程中，在PEG的屏蔽作用下，載體材料可以在一定程度上避免體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速清除，提高了血液循環(huán)時(shí)間。同時(shí)，在EPR效應(yīng)發(fā)揮作用后，載體材料進(jìn)入腫瘤組織，在腫瘤組織微環(huán)境如弱酸性、過度表達(dá)的酶類等響應(yīng)性刺激下，PEG響應(yīng)性脫除，從而發(fā)生電荷轉(zhuǎn)變或暴露出的靶向于腫瘤細(xì)胞的靶向基團(tuán)，提高細(xì)胞內(nèi)吞能力。盡管如此，目前大部分的PEG脫殼研究仍然處于細(xì)胞水平，體內(nèi)的驗(yàn)證還沒有實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，脫殼過程及脫殼機(jī)理較為復(fù)雜，適用范圍較窄。因此，為解決長循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)吞的矛盾，需要發(fā)展新型具有協(xié)同作用的納米藥物載體系統(tǒng)，提高抗腫瘤治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多功能納米藥物載體，該藥物載體保留了表面PEG修飾及表面結(jié)構(gòu)所帶來的長循環(huán)性能，同時(shí)可有效提高腫瘤細(xì)胞攝取能力，有效提高抗腫瘤治療效果。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述多功能納米藥物載體的制備方法。

本發(fā)明的上述目的通過如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種多功能納米藥物載體，由粒徑為30~200 nm且均勻分布的復(fù)合膠束組成；

所述復(fù)合膠束由雙親性嵌段共聚物A和雙親性嵌段共聚物B通過在水溶液中自組裝形成，

所述雙親性嵌段共聚物A為聚乙二醇-b-聚環(huán)己內(nèi)酯，即PEG-b-PCL1，其親水端為聚乙二醇PEG、疏水端為聚環(huán)己內(nèi)酯PCL1；

所述雙親性嵌段共聚物B為聚環(huán)己內(nèi)酯-b-聚β氨酯-c(RGDfK)，即PCL2-b-PAE-c(RGDfK)，其中c(RGDfK)為短鏈環(huán)肽，所述短鏈環(huán)肽的氨基酸序列為cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys)，其親水端為PAE-c(RGDfK)、疏水端為聚環(huán)己內(nèi)酯PCL2；

所述PCL1、PCL2的分子量為2~10kDa，且其差值<5kDa；

所述復(fù)合膠束在pH 為7.4水溶液中為核-殼結(jié)構(gòu)，其中核為疏水端PCL，殼層為PEG和PAE-c(RGDfK)的復(fù)合殼層。

優(yōu)選地，所述復(fù)合膠束的粒徑約為100nm。

一種載藥膠束，所述載藥膠束中由藥物成分和載體構(gòu)成，所述載體為所述多功能納米藥物載體。

優(yōu)選地，所述藥物成分與載體的質(zhì)量比為1:1。

優(yōu)選地，所述多功能納米藥物載體中，雙親性嵌段共聚物A與雙親性嵌段共聚物B的質(zhì)量為1:1。

優(yōu)選地，所述多功能納米藥物載體的分子量為12~14kDa。

優(yōu)選地，所述藥物成分為阿霉素。

所述載藥膠束的制備方法，包括如下步驟：

S1.制備雙親性嵌段共聚物A PEG-b-PCL1；

S2.制備雙親性嵌段共聚物B PCL2-b-PAE-c(RGDfK)；

S3.將雙親性嵌段共聚物A與雙親性嵌段共聚物B分別溶解于溶劑中，制成溶液C、溶液D；將藥物成分制成溶液E；