[發明專利]GLP?1類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑

在審

• 申請號: 201611138740.7
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106729717A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 李新宇;支欽;姚志勇;吳麗芬;曹演威
• 申請（專利權）人: 深圳市健翔生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/17;A61K38/26;A61K38/22;A61K9/16;A61P3/10;A61P25/00
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技術領域

本發明涉及GLP-1類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

隨著社會的發展，世界范圍內糖尿病的發病率呈明顯增加的趨勢，2000年曾估計為2.8％，到2025年預計為4.3％，糖尿病患者人數也將從2000年的1.71億增加到2025年的3.8億。糖尿病的并發癥較多，已成為導致患者致死、致殘的主要原因，嚴重影響著人類健康。糖尿病并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病、高血壓、痛性糖尿病神經病變(Painful diabetic neuropathy,PDN)等，其中PDN是糖尿病最常見、最嚴重的并發癥之一。慢性病變在PDN中常見，主要侵犯四肢及足部。患者主要表現為肢端疼痛，燒痛、刀割樣、撕裂性、針刺樣疼痛。PDN是目前臨床上最復雜、最難治的糖尿病周圍神經病變之一。

糖尿病患者中大部分為2型糖尿病患者，占90-95％。GLP-1類似物是21世紀出現的新型治療藥物，因該類藥物具有良好的降糖效果、能夠減少低血糖的風險，同時具有適當的減重作用等優勢一直是糖尿病治療藥物研究的熱點。目前主要的GLP-1類似物降糖藥物包括利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必魯肽等，該類藥物主要經皮下注射給藥。然而，臨床上艾塞那肽、度拉糖肽、阿必魯肽等雖然有長效制劑，但單獨使用時，對糖尿病的治療效果仍不能令人滿意，無法緩解PDN并發癥的疼痛。利拉魯肽需每日皮下注射，給患者帶來極大的給藥痛苦。

臨床上用于治療PDN的藥物主要有抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類藥、醛糖還原酶抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑及前列腺素等。然而阿片類鎮痛藥對慢性神經源性等疼痛的治療效果并不理想，而且有成癮性，快速耐受性(即幾次用藥后療效逐漸降低)，引起便秘和呼吸抑制等嚴重不良發應。

齊考諾肽是人工合成的ω-MⅦA芋螺毒素，能可逆地阻斷N型鈣離子通道，成為第一種新型的神經治療藥物—N型鈣離子通道阻斷劑(NCCB)。作為一種非阿片類鎮痛劑，齊考諾肽與其他鎮痛藥物的區別在于其臨床應用的安全性和有效性，從而預示了其在嚴重慢性疼痛治療中重要的潛在價值，而在臨床研究中也沒有發現病人對齊考諾肽產生抗藥性。目前齊考諾肽采用鞘內滴注的方式給藥，鞘內給藥系統需植入，給患者帶來很大的不便，同時臨床管理要求也比較嚴格。

臨床上降血糖及并發癥治療方案是分開給藥的，給患者帶來多次給藥的痛苦。目前，尚未發現將兩者聯合應用的報道。

將GLP-1類似物和齊考諾肽進行聯用，能有效治療糖尿病及其PDN并發癥，明顯鎮痛，減輕患者痛苦，提高患者用藥依從性。

發明內容

基于此，有必要提供一種具有緩釋效果的GLP-1類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，以實現治療糖尿病及其PDN并發癥的作用，并減輕患者痛苦，提高患者用藥依從性，具有臨床現實意義。

為實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

一種GLP-1類似物和齊考諾肽組合物緩釋微球制劑，包含GLP-1類似物、齊考諾肽、可生物降解且具生物相容性的高分子材料、穩定劑和凍干保護劑；

在其中一個實施例中，所述GLP-1類似物選自利拉魯肽或其鹽、艾塞那肽或其鹽、度拉糖肽或其鹽、阿必魯泰或其鹽中的一種；

在其中一個實施例中，所述GLP-1類似物與齊考諾肽的質量比為1:1～1:25。

在其中一個實施例中，所述緩釋微球制劑由以下重量百分比含量的成份組成：GLP-1類似物0.02～1.35％、齊考諾肽0.02～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料60.00～92.00％、穩定劑0.05～25％和凍干保護劑0.21～28.54％；所述GLP-1類似物與齊考諾肽的質量比為1:8～1:20。

在其中一個實施例中，所述緩釋微球制劑由以下重量百分比含量的成份組成：GLP-1類似物0.05～1.25％、齊考諾肽0.06～1.58％、可生物降解且具生物相容性的高分子材料75.00～92.00％、穩定劑0.05～20.00％和凍干保護劑0.35～20.30％；所述GLP-1類似物與齊考諾肽的質量比為1:10～1:20。

在其中一個實施例中，所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料選自聚丙交酯—乙交酯、聚羥基丁酸戊酸酯、聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇中的一種或多種，分子量為5000～90000道爾頓。