[發(fā)明專(zhuān)利]一種嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611137428.6
• 申請(qǐng)日: 2016-12-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108610338A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒子和;楊誠(chéng);蔡巖;郭宇;馬海秋;趙佩佩;汪穎;毛永紅;孟凡飛;李華;賀萬(wàn)麗;趙楊楊;李雪瓊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D413/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D413/12;A61P31/18
• 代理公司: 北京德恒律治知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發(fā)明公開(kāi)了一種嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物及其制備方法，以嘧啶酮化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)四步化學(xué)轉(zhuǎn)化得到TN?A005及其類(lèi)似物，中間體可以使用甲基四氮唑制備得到，整個(gè)制備過(guò)程中用到了一鍋法投料并且每一步的后處理純化為重結(jié)晶或分散洗滌，避免了使用硅膠柱層析等手段，極大地簡(jiǎn)化了制備工藝以及提高了制備效率，且總收率可達(dá)50％。該方法不僅制備步驟簡(jiǎn)便，還能提高制備效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物及其簡(jiǎn)便有效的制備方法，該化合物具有很好的抗HIV活性，其能夠應(yīng)用于制備抗HIV的相關(guān)藥物。

背景技術(shù)

自1981年發(fā)現(xiàn)首例人類(lèi)免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，簡(jiǎn)稱(chēng)HIV)感染，即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired Immune Deficiency Syndrome,簡(jiǎn)稱(chēng)AIDS)以來(lái)，其已經(jīng)奪去千萬(wàn)人的生命，因此被稱(chēng)作“世紀(jì)癌癥”。HIV是一個(gè)直徑大約10nm的圓球體，核心有兩個(gè)單股正鏈RNA和由病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶以及蛋白酶，其中整合酶催化病毒cDNA與宿主細(xì)胞基因的整合，是HIV病毒復(fù)制周期中必需的關(guān)鍵酶。人體內(nèi)無(wú)整合酶功能類(lèi)似物，因此，整合酶是抗HIV藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。

二酮酸類(lèi)化合物是第一個(gè)機(jī)理確證的HIV-1整合酶抑制劑，它選擇性地抑制整合酶的鏈轉(zhuǎn)移功能，并且具有高效的細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性，也是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HIV-1整合酶抑制劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。隨著研究的深入，嘧啶酮類(lèi)化合物逐漸進(jìn)入研究者們的視野并成為新的研究熱點(diǎn)。其中Bristol Myers-Squibb公司和Merck公司的研究成果最為顯著。2007年10月，Merck公司優(yōu)化篩選出的小分子藥物raltegravir(雷特格韋，結(jié)構(gòu)如下所示)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)也是目前唯一的整合酶抑制劑，隨后針對(duì)整合酶的抗病毒藥物研究成為了研發(fā)抗HIV藥物的熱點(diǎn)。

盡管raltegravir的開(kāi)發(fā)給HIV感染者帶來(lái)了福音，但隨著用藥時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，藥物的不良反應(yīng)、患者的依從性以及耐藥性等問(wèn)題逐漸出現(xiàn)，因此圍繞整合酶結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步新藥開(kāi)發(fā)便成為了解決這一問(wèn)題的最好辦法。

2013年，汪清民等人研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將raltegravir結(jié)構(gòu)中的羥基進(jìn)行酯化，能夠進(jìn)一步的提高其抗HIV的活性，通過(guò)大量篩選，發(fā)現(xiàn)成苯甲酸酯后的化合物A效果最好(化合物A的相應(yīng)結(jié)構(gòu)如下所示，相應(yīng)的研究代碼為T(mén)N-A005)，并且在其專(zhuān)利(CN201110376811.8，CN201110376812.2)中公開(kāi)了具有如下所示的化合物A的合成方法，相應(yīng)路線如下所示。

但前述專(zhuān)利所公開(kāi)的制備方法存在反應(yīng)路線步驟過(guò)長(zhǎng)，在嘧啶酮環(huán)的構(gòu)建以及甲基化的過(guò)程中容易出現(xiàn)異構(gòu)化的現(xiàn)象，導(dǎo)致終產(chǎn)率較低(文獻(xiàn)總產(chǎn)率僅為9.1％)，且過(guò)程中用到了氯甲酸酯、硫酸二甲酯等易制毒試劑，且制備過(guò)程中需要用到硅膠柱純化等不利于工業(yè)放大的后處理純化手段，因此有必要開(kāi)發(fā)出一條更為簡(jiǎn)潔的合成路線來(lái)制備化合物A，為之后該化合物在開(kāi)發(fā)成為抗HIV藥物的過(guò)程中提供生產(chǎn)制備上的可行性以及降低生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了一種嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物及其制備方法，該方法不僅制備步驟簡(jiǎn)便，還能提高制備效率，具有操作簡(jiǎn)便、收率高、環(huán)境友好以及滿(mǎn)足工業(yè)放大要求等特點(diǎn)。

本發(fā)明涉及的嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物衍生物的結(jié)構(gòu)如式I所示：

其中，R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧雜環(huán)羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基；R2代表氫原子、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、芳基羰基；R3代表氫原子、鹵素原子、1-5烷基、1-5烷氧基、1-5烷硫基、三氟甲基。

本發(fā)明優(yōu)選的嘧啶酮酰胺類(lèi)化合物衍生物包括下列化合物：