[發(fā)明專利]一種嘧啶酮酰胺類化合物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201611137428.6
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN108610338A
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒子和;楊誠;蔡巖;郭宇;馬海秋;趙佩佩;汪穎;毛永紅;孟凡飛;李華;賀萬麗;趙楊楊;李雪瓊
• 申請（專利權(quán)）人: 天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61P31/18
• 代理公司: 北京德恒律治知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

1.一種如式I所示的嘧啶酮酰胺類化合物，

其中，R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧雜環(huán)羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基；R2代表氫原子、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、芳基羰基；R3代表氫原子、鹵素原子、1-5烷基、1-5烷氧基、1-5烷硫基、三氟甲基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶酮酰胺類化合物，其具有潛在的抗病毒活性，其特征在于嘧啶酮環(huán)上的羥基進(jìn)行了成酯保護(hù)，經(jīng)成酯保護(hù)的化合物包括：

4-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基苯甲酸1

4-((4-三氟甲基芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基苯甲酸2

4-((4-芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基苯甲酸3

4-((4-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基苯甲酸4

4-((4-甲基芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基苯甲酸5

4-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基4-氟苯甲酸6

4-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基4-三氟甲基苯甲酸74-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-1-甲基-2-(2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-甲酰胺基)丙-2-基)-6-氧代-1，6二氫嘧啶-5-基4-甲氧基苯甲酸8。

3.一種嘧啶酮酰胺類化合物的制備方法，包括如下所示的合成路徑：

所示的合成方法包括以下步驟：

(1)甲基四氮唑a與草酰氯單乙酯在堿作用下，于-20～60℃條件下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到化合物b，生成的化合物b不經(jīng)分離直接加熱并在堿的作用下生成化合物c；

(2)化合物c與草酰氯于-20～60℃條件下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到化合物d；

(3)嘧啶酮衍生物e與芳基芐胺于20～90℃條件下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到化合物f；

(4)化合物f與化合物d在堿的作用下，于-20～80℃條件下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到化合物g，反應(yīng)得到的化合物g不經(jīng)分離，直接在-20～60℃條件下與堿作用1～3小時(shí)，之后酸化得到化合物h；

(5)化合物h與芳基酰氯，在堿的作用下，于-20～60℃條件下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到目標(biāo)化合物；

反應(yīng)過程中用到的溶劑可以為是、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞楓、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯和二甲苯；

反應(yīng)過程中用到的酸可以是鹽酸、甲酸、乙酸和硫酸；

反應(yīng)過程中用到的堿可以是氫化鈉、碳酸鉀、正丁基鋰、LiHMDS、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和N-甲基嗎啉。