[發(fā)明專利]一種醋酸可的松的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611137130.5
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106866765B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李合興;馮文中;劉喜榮
• 申請（專利權(quán)）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 鄭州立格知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41126
• 代理人: 王暉

一種醋酸可的松的制備方法，采用醋酸阿奈可他為原料，依次經(jīng)過加成、氧化、還原反應得到醋酸可的松；反應步驟如下：A：加成反應：在氮氣保護下，將醋酸阿奈可他加入有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化劑，得到中間體Ⅱ；B：氧化反應：在氮氣保護下，將化合物Ⅱ加入有機溶劑中，加入氧化劑，得到中間體Ⅲ；C：還原反應：在氮氣保護下，將化合物Ⅲ加入有機溶劑中，并加入酸催化劑和還原劑，得到目標產(chǎn)物醋酸可的松Ⅳ。本方法原料易得，反應步驟較少，質(zhì)量和收率均具有明顯的競爭力，并且減少了對環(huán)境的污染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，特別涉及一種醋酸可的松的制備方法，屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

醋酸可的松（Cortisone Acetate）又稱醋酸皮質(zhì)酮（Adreson），化學名稱為17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾體激素類原料藥中重要的中間體，可以合成醋酸潑尼松、氫化可的松等多種高附加值原料藥。目前中國、美國以及歐洲藥典等均有收載, 醋酸可的松是中效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，作用于糖代謝，對電解質(zhì)代謝有一定影響，能減輕機體組織對損害性刺激所產(chǎn)生的病理反應，用于嚴重的支氣管哮喘、嚴重皮膚炎等過敏性疾病，活動性風濕病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾病。

傳統(tǒng)的醋酸可的松的制備方法，是以《全國原料藥工藝匯編》（國家醫(yī)藥管理總局，一九八零）中醋酸可的松的工藝為參考進行的，具體是由16α，17α-環(huán)氧黃體酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH（11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮）后，經(jīng)用鉻酸酐氧化C11上α-OH為酮基，再上溴、脫溴、上碘、置換得到醋酸可的松，該合成路線步驟較長，收率偏低，質(zhì)量較差，同時反應中涉及到氫化危險操作工種，對生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備設(shè)施要求高，另外在改造21位側(cè)鏈的過程中用到碘，價格高，同時產(chǎn)生大量含碘廢水，對環(huán)境污染較嚴重，同時由于11 位羰基的存在，導致在上碘過程中選擇性較差，副反應多，質(zhì)量和收率均存在不足。中國專利CN201210496816.9、CN201410150052.7涉及到醋酸可的松中間體及醋酸可的松的合成，是以4-孕甾烯-11α，17α-二羥基-3,20-二酮為原料，經(jīng)氧化、上碘、置換等反應制得醋酸可的松，上述路線雖然合成步驟短，但起始原料需要經(jīng)過生物發(fā)酵，發(fā)酵過程較復雜，同時反應仍用到碘，仍存在成本高，廢水量大的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服目前的醋酸可的松生產(chǎn)中存在的上述問題，提供一種醋酸可的松的制備方法。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用了下述的技術(shù)方案：一種醋酸可的松的制備方法，采用下式所示的化合物Ⅰ為原料，化合物Ⅰ為醋酸阿奈可他，依次經(jīng)過加成、氧化、還原反應得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ為醋酸可的松；反應式如下：

反應步驟如下：

A：加成反應：在氮氣保護下，將化合物Ⅰ加入有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化劑，得到中間體Ⅱ；其中，有機溶劑為碳原子數(shù)小于6的醇或酮或醚中的一種或多種，鹵化試劑為N-溴代琥珀酰亞胺或二溴海因或N-氯代琥珀酰亞胺；酸催化劑為有機酸或機酸，所述的有機酸或無機酸包括鹽酸或硝酸或硫酸或高氯酸或甲酸或乙酸，反應溫度在-10℃到50℃；

B：氧化反應：在氮氣保護下，將化合物Ⅱ加入有機溶劑中，加入氧化劑，得到中間體Ⅲ；其中，有機溶劑為碳原子數(shù)小于6的酮或鹵代烷，氧化劑為瓊斯試劑或氯鉻酸吡啶或戴斯-馬丁氧化劑，反應溫度為0℃到50℃；