[發(fā)明專利]一種大環(huán)內(nèi)酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611135959.1
• 申請(qǐng)日: 2016-12-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108610388B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐輝;雷平生;趙哲輝;徐苗煥;陳鑒東;侯建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/08
• 分類號(hào): C07H17/08;C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種大環(huán)內(nèi)酯的制備方法，通過(guò)首先脫糖羥基保護(hù)基，然后再與側(cè)鏈化合物直接對(duì)接關(guān)環(huán)，即獲得所述大環(huán)內(nèi)酯。該反應(yīng)避免了現(xiàn)有技術(shù)中最后一步脫糖羥基保護(hù)基容易發(fā)生副反應(yīng)，產(chǎn)生難以脫除和純化的雜質(zhì)的缺陷。因此，根據(jù)本發(fā)明方法獲得的大環(huán)內(nèi)酯(特別是索利霉素)產(chǎn)品純度更高，副反應(yīng)更少，后處理方便，操作安全，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥合成領(lǐng)域，涉及一種大環(huán)內(nèi)酯的制備方法。

背景技術(shù)

眾所周知，大環(huán)內(nèi)酯可用于治療各種感染性疾病，能夠有效治療和預(yù)防由廣譜細(xì)菌和原生動(dòng)物病原體引起的感染，它們還適用于治療呼吸道感染和軟組織感染。大環(huán)內(nèi)酯化合物的特征在于存在大的內(nèi)酯環(huán)，其一般是14元、15元或16元大環(huán)內(nèi)酯，一種或多種糖可連接于其上，包括脫氧糖，如克拉定糖和德糖胺。紅霉素是首個(gè)引入臨床實(shí)踐的此類化合物，其分子結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)糖部分的14元大環(huán)內(nèi)酯，其分子內(nèi)包含酮內(nèi)酯環(huán)部分。因此，酮內(nèi)酯代表一類較新類別的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，因其酸穩(wěn)定性和優(yōu)良的用藥性而引起許多關(guān)注。

索利霉素(Solithromycin，又稱CEM-101，OPT-1068，CAS No.：760981-83-7)是Cempra制藥公司開(kāi)發(fā)的第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌肺炎(CABP)，目前處于關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)中。索利霉素是進(jìn)入臨床的第一個(gè)含氟取代的大環(huán)內(nèi)酯藥物，也是繼阿奇霉素之后又一可口服和靜脈注射給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其結(jié)構(gòu)如下式IA所示：

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于索利霉素的合成路線報(bào)道比較多。WO 2009055557A1公開(kāi)了一條以克拉霉素為起始原料制備索利霉素IA的合成路線，參看下述路線1，其中克拉霉素首先通過(guò)酰基(如苯甲酰基Bz)保護(hù)糖羥基，再與具有空間位阻的羥基活化劑羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)生成中間體CL-1；然后與疊氮丁胺生成含疊氮的噁唑環(huán)中間體CL-2；之后在酸性條件下脫除其中一個(gè)糖基，形成中間體CL-3；接著使用氧化劑將脫除糖基后形成的羥基氧化，形成中間體CL-4；然后通過(guò)氟化反應(yīng)在鄰位進(jìn)行F取代，形成中間體CL-5；最后與芳香炔形成三氮唑，并且脫去糖羥基保護(hù)基，形成目標(biāo)索利霉素IA。WO 2010048599A1對(duì)該路線進(jìn)行了一定調(diào)整，即在從CL-1制備CL-2過(guò)程中，采用4-氨基丁醇為原料，然后將羥基轉(zhuǎn)化成疊氮基團(tuán)，再按原路線反應(yīng)。然而該工藝路線仍然由于反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，并且對(duì)含疊氮中間體進(jìn)行脫糖、氧化等反應(yīng)都是危險(xiǎn)操作(疊氮化合物都是容易爆炸且有毒的化合物)；同時(shí)疊氮中間體與炔類通過(guò)關(guān)環(huán)產(chǎn)生五元環(huán)三氮唑的步驟中副反應(yīng)較多，因而不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

WO 2014145210A1為了減少反應(yīng)步驟，對(duì)上述路線進(jìn)行了優(yōu)化，如路線2所示，其采用了直接引入自帶側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑的原料方式。具體的合成步驟包括：由克拉霉素制備中間體CL-1，然后與五元環(huán)三氮唑側(cè)鏈對(duì)接，形成噁唑環(huán)中間體(其中CP為氨基、保護(hù)氨基，或者硝基)，再依次經(jīng)過(guò)脫糖、氧化、氟化等步驟，最后根據(jù)CP基團(tuán)采取相應(yīng)的方法使其形成氨基，得到索利霉素IA。該路線雖然無(wú)需引入疊氮基、再與炔進(jìn)行關(guān)環(huán)步驟，減少了反應(yīng)步驟，但是隨著反應(yīng)原料及部分中間體分子量的加大，降低了反應(yīng)原料及部分中間體在有機(jī)反應(yīng)中的溶解度，影響了反應(yīng)后處理，而且側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑需要經(jīng)受脫糖、氧化等步驟，容易產(chǎn)生較多的副反應(yīng)，因而很難大規(guī)模生產(chǎn)。

CN 104650166A公開(kāi)了另一種索利霉素的制備方法，如下路線3所示，其采用先脫糖氧化后制備得到中間體II，然后采用上述路線2相同的方式，與五元環(huán)三氮唑側(cè)鏈對(duì)接形成噁唑環(huán)，最后經(jīng)氟代、脫糖羥基保護(hù)基后，形成索利霉素IA。該方法避免了側(cè)鏈五元環(huán)三氮唑經(jīng)受脫糖、氧化步驟，減少了副反應(yīng)的發(fā)生。但是由于脫糖、氧化后的化合物中間體II比中間體CL-1溶解度差，導(dǎo)致反應(yīng)困難，轉(zhuǎn)化率低；而且，裸露氨基在脫保護(hù)基的時(shí)候，會(huì)產(chǎn)生下式1、式2雜質(zhì)，這兩個(gè)雜質(zhì)是氨基三氮唑側(cè)鏈與苯甲酸甲酯(或乙酸甲酯)發(fā)生酰化副反應(yīng)時(shí)所產(chǎn)生的，不但由于多消耗氨基側(cè)鏈導(dǎo)致成本上升，而且該副產(chǎn)物較難純化影響最終產(chǎn)品索利霉素IA的成品質(zhì)量。