[發(fā)明專利]一種大環(huán)內酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611135959.1
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN108610388B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設計）人: 徐輝;雷平生;趙哲輝;徐苗煥;陳鑒東;侯建
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種大環(huán)內酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：首先使式III化合物脫糖羥基保護基，獲得式IV化合物，然后再經側鏈對接關環(huán)反應，即獲得如式I所示的大環(huán)內酯；其反應式如下：

其中R為酰基保護基；

X、Y與所連接的碳一起形成羰基-C＝O；

W為H、鹵素；

A、B一起形成-(CH₂)₄ ，C為氨基苯基；式III化合物在醇溶劑、室溫條件下脫去糖羥基保護基，得式IV化合物；所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇中的一種；

側鏈對接關環(huán)步驟在乙腈與水的混合體系中進行，所述側鏈對接關環(huán)反應時間為0.5h～16h，反應溫度為50℃～100℃。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，R為苯甲酰基或乙酰基；W為F。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，式IV化合物與式VA化合物經側鏈對接關環(huán)，獲得式I大環(huán)內酯，

其中CP為氨基保護基保護的氨基或硝基，A、B如權利要求1所述；

當CP為氨基保護基保護的氨基時，式IV化合物與式VA化合物經側鏈對接關環(huán)后，再脫氨基保護基，得到式I大環(huán)內酯；或者

當CP為硝基時，式IV化合物與式VA化合物經側鏈對接關環(huán)后，催化加氫還原硝基為氨基，得到式I大環(huán)內酯。

4.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，所述乙腈與水的體積比為1～10:1。

5.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，所述側鏈對接關環(huán)反應時間為2h～8h，反應溫度為50℃～80℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，任選的，還包括氟代反應，所述氟代反應在脫糖羥基保護反應或側鏈對接關環(huán)反應之前、之后，或它們之間進行。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述氟代反應使用的氟代試劑選自N-氟代雙苯磺酰胺、N-氟-苯二磺酰胺或1-氟-4-羥基-1,4-二氮二環(huán)[2,2,2]辛烷雙四氫硼酸鹽。

8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述氟代反應使用的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺與四氫呋喃的混合體系。

9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述氟代反應在堿性條件下進行，所述的堿性條件下為選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、NaHMDS或DBU中的一種或多種堿性物質的存在下進行。

10.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述氟代反應在-78℃～30℃溫度下進行，反應時間為0.5h～4h。