[發(fā)明專利]達格列凈的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611126934.5
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN108610316B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 余俊;于海州;王進家;曹寅;杜祖銀
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及達格列凈的制備方法，本方法以式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物為起始原料，經(jīng)縮合、乙醚化、還原等步驟得到達格列凈，可用于治療Ⅱ型糖尿病。本發(fā)明工藝設(shè)計合理，反應(yīng)收率高，制備的達格列凈純度高，非常適用于達格列凈的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的涉及化合物達格列凈的制備方法。

背景技術(shù)

達格列凈，化學(xué)名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，結(jié)構(gòu)：

Ⅱ型糖尿病[非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)]其特征在于因過量肝葡萄糖生成和外周胰島素抗性所致高血糖。據(jù)認為高血糖為發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的主要危險因素，很可能與出現(xiàn)在晚期NIDDM的胰島素分泌減少直接由關(guān)。預(yù)期鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)抑制劑在腎中通過促進葡萄糖排泄能幫助血漿葡萄糖水平恢復(fù)正常，同時可能有助體重恢復(fù)正常。

持續(xù)控制糖尿病患者的血漿葡萄糖水平可抵消出現(xiàn)在晚期疾病的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和β細胞缺失。據(jù)報道用SGLT2抑制劑長期(6個月)治療Zucker糖尿病大鼠可提高胰島素對糖血的反應(yīng)，提高胰島素的敏感性，延緩這些動物腎病和神經(jīng)病的發(fā)作，未發(fā)現(xiàn)腎臟病變和血漿電解質(zhì)失調(diào)。預(yù)期通過促進尿中葡萄糖排泄，糖尿病患者SGLT2的選擇性抑制可使血漿葡萄糖水平恢復(fù)正常，因為提高胰島素敏感性，延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。

化合物Ⅰ是一種SGLT2抑制劑，可用于治療或延緩糖尿病的發(fā)作或進展，包括糖尿病并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和延遲性傷口愈合，以及相關(guān)疾病如胰島素抗性和葡萄糖體內(nèi)平衡受損(IGH)、高血糖癥、高胰島素血癥、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖、高脂血癥包括高甘油三酯血癥、高血壓、動脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，以及用于提高高密度脂質(zhì)水平。

目前，國際文獻公開的化合物Ⅰ的制備方法主要為：US7932379、US6515117及US7919598，可總結(jié)為以下路線：

該路線步驟較長，不利于工業(yè)放大，因此需要提供縮短步驟的操作，使其在制備化合物Ⅰ期間產(chǎn)生的中間體最少以提高收率和純度。進一步需要這種方法采用立體有選擇性操作以便制備基本上對映體純化物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種純度高、收率高的式Ⅰ化合物達格列凈的制備方法，包括以下步驟：

a、式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到式Ⅳ化合物,

其中，R1是羥基保護劑，X選自溴或碘；優(yōu)選的，R1是硅烷基，X是溴；更優(yōu)選的，R1是三甲基硅基；

將式Ⅲ化合物加入有機溶劑中，降溫并氮氣保護，緩慢加入丁基鋰，式Ⅲ化合物反應(yīng)完全后，緩慢加入式Ⅱ化合物。反應(yīng)完畢后，緩慢加入酸一的水溶液，控制溫度，加畢后自然升溫至0～40℃，反應(yīng)2～3小時，后處理得到式Ⅳ化合物。酸一選自鹽酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或三氟乙酸，優(yōu)選三氟乙酸。

丁基鋰選自正丁基鋰或叔丁基鋰，優(yōu)選正丁基鋰，所述的式Ⅲ化合物：式Ⅱ化合物：丁基鋰的摩爾比約為1:1.0-2.0:1.0-2.0，優(yōu)選1:1.5:1.3。

反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯或乙醚，優(yōu)選四氫呋喃和甲苯的混合溶劑；

b、式Ⅳ化合物反應(yīng)得到式Ⅴ化合物，

將式Ⅴ化合物加入乙醇溶解，降溫至0～40℃后緩慢加入酸性醇溶液，保溫反應(yīng)5～8小時，后處理得到式Ⅴ化合物。其中酸性醇溶液選自鹽酸、硫酸、硝酸、甲磺酸或三氟乙酸的乙醇溶液，優(yōu)選鹽酸乙醇溶液。