[發(fā)明專利]一種胸腺五肽組合物及其凍干粉針的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611126127.3
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106729608A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設計）人: 朱玲玲;陳辰;黃臻輝
• 申請（專利權）人: 上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/19;A61K47/26;A61K47/12;A61P37/04;A61P1/16;A61P31/20;A61P31/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P3/10;A61P15/12;A61P39/06
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技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，更具體地，本發(fā)明涉及一種胸腺五肽藥物組合物及其凍干粉針的制備方法。

背景技術

胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分。由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸5種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-1-的前胸腺細胞轉化為Thy-1+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內(nèi)cAMP水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結合，使胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內(nèi)反應，這也是它免疫調(diào)節(jié)功能的基礎。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產(chǎn)生。誘導和促進T細胞分化成熟；調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常 ；增強巨噬細胞吞噬功能 ；增強紅細胞免疫功能 ；提高自然殺傷細胞的活力 ；提高白介素-2的產(chǎn)生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞γ干擾素的產(chǎn)生 ；增強血清中SOD活性。

胸腺五肽臨床上可用于惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后，免疫功能損傷者 ；乙型肝炎的治療 ；重大外科手術及嚴重感染 ；自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征 ；年老體衰免疫功能低下者。

由于胸腺五肽Arg-Lys-Asp-Val-Tyr結構中，Asp肽鍵的穩(wěn)定性較差，易水解為二肽和三肽，將其制備成粉針注射劑是這一問題的有效解決方法。目前上市的胸腺五肽基本上都是凍干粉針，但穩(wěn)定性差異較大。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)了一種胸腺五肽藥物組合物的制備方法，該組合物可以制備成粉針劑，具有質(zhì)量高、穩(wěn)定性好，易制備，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性良好的胸腺五肽藥物組合物的制備方法。

上述目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的。

本發(fā)明所提供的胸腺五肽藥物組合物，由胸腺五肽、海藻糖、pH調(diào)節(jié)劑組成。

上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數(shù)比為：

海藻糖：胸腺五肽：水=（0.5-10）:1: (50-100)；

pH調(diào)節(jié)范圍6.0-7.0。

更優(yōu)的，上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數(shù)比為：

海藻糖：胸腺五肽：水=（1-5）:1：(50-100)；

pH調(diào)節(jié)范圍6.0-7.0。

上述胸腺五肽藥物組合物，經(jīng)冷凍干燥可制成胸腺五肽藥物組合物粉針劑。

一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對于10重量份的胸腺五肽，海藻糖的量為5-100份，作為該組合物的骨架劑和穩(wěn)定劑。

一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對于10重量份胸腺五肽，海藻糖的量為10-50份。

上述胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，包括如下步驟：

（1）稱取海藻糖，加入注射用水，攪拌使完全溶解；

（2）稱取胸腺五肽，加入上述溶液，攪拌使完全溶解；

（3）用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)上述混合溶液pH；

（4）稀釋藥液至配制總量；

（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；

（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態(tài)下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。

上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用注射用水為新鮮注射用水，溫度為10℃~20℃。

上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用海藻糖，濃度為0.5%~10%（W/V），優(yōu)選1%~5%（W/V），使組合物更穩(wěn)定。

上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用pH調(diào)節(jié)劑為25%乳酸溶液，所用量為該組合物粉針劑加注射用水溶解并稀釋到每1ml中含胸腺五肽10mg的溶液時，溶液的pH值在6.0-7.0范圍內(nèi)。

本發(fā)明對胸腺五肽藥物組合物配制過程中注射用水溫度進行了控制，可以減少配制過程中胸腺五肽的降解，增加其水溶液的穩(wěn)定性；選用海藻糖作為凍干保護劑和骨架劑，海藻糖為非還原性雙糖，分子量小，對生物分子結構有很好的保護作用，確保凍干過程的穩(wěn)定性；pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選25%乳酸溶液，酸性弱，可以降低胸腺五肽的降解，減少有關物質(zhì)的生產(chǎn)。以上幾點保證了該發(fā)明所研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的較好質(zhì)量和穩(wěn)定性。

具體實施方式：

通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行詳細的說明。

實施例1

一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=1:1:100，具體步驟如下：