[發(fā)明專利]一種注射用托拉塞米凍干制劑凍干曲線優(yōu)化的方法

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• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106692078A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉乃山;付玉;黃曉燕;季維尚
• 申請（專利權(quán)）人: 青島華邁士藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K31/44
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，選擇合理的預(yù)凍和升華溫度，優(yōu)化凍干曲線的方法。

背景技術(shù)

真空冷凍干燥技術(shù)是將在較低的溫度（－10℃～－50℃）下使樣品中的水分由冰直接升華達(dá)到干燥的目的，在干燥的過程中不受表面張力的作用，樣品不變形，最終使物料脫水的干燥技術(shù)。

中國是原料藥生產(chǎn)大國，因此該技術(shù)應(yīng)用前景十分廣闊。但是，應(yīng)當(dāng)引起注意的是，真空冷凍干燥技術(shù)在我國推廣得非常迅速，相比之下，其基礎(chǔ)理論研究相對滯后、薄弱，專業(yè)技術(shù)人員也不多。并且，與氣流干燥、噴霧干燥等其他干燥技術(shù)相比，真空冷凍干燥設(shè)備投資大，能源消耗及藥品生產(chǎn)成本較高，從而限制了該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。因此，切實(shí)加強(qiáng)基礎(chǔ)理論研究，在確保藥品質(zhì)量的同時，實(shí)現(xiàn)節(jié)能降耗、降低生產(chǎn)成本，已經(jīng)成為真空冷凍干燥技術(shù)領(lǐng)域當(dāng)前面臨的最主要的問題。

由于真空冷凍干燥在低溫、低壓下進(jìn)行，而且水分直接升華，因此賦予產(chǎn)品許多特殊的性能。如真空冷凍干燥技術(shù)對熱敏性物料亦能脫水比較徹底，且經(jīng)干燥的藥品十分穩(wěn)定，便于長時間貯存。由于物料的干燥在凍結(jié)狀態(tài)下完成，與其他干燥方法相比，物料的物理結(jié)構(gòu)和分子結(jié)構(gòu)變化極小，其組織結(jié)構(gòu)和外觀形態(tài)被較好地保存。在真空冷凍干燥過程中，物料不存在表面硬化問題，且其內(nèi)部形成多孔的海綿狀，因而具有優(yōu)異的復(fù)水性，可在短時間內(nèi)恢復(fù)干燥前的狀態(tài)。由于干燥過程是在很低的溫度下進(jìn)行，而且基本隔絕了空氣，因此有效地抑制了熱敏性物質(zhì)發(fā)生生物、化學(xué)或物理變化，并較好地保存了原料中的活性物質(zhì)，以及保持了原料的色澤。

由于藥品的凍干工藝比較復(fù)雜，為保證凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和節(jié)能，在生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度、升華吸熱等，使凍干過程各階段按照預(yù)先制訂的工藝路線工作。

在真空冷凍干燥過程中，需要先對被干燥的藥品進(jìn)行預(yù)凍，然后在真空狀態(tài)下，使水分直接由冰變?yōu)闅舛顾幤犯稍铩Ｔ谡麄€升華階段，藥品必須保持在凍結(jié)狀態(tài)，否則就不能得到性狀良好的產(chǎn)品。在藥品預(yù)凍階段，要嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度（通常比藥品的共熔點(diǎn)低幾度）。如果預(yù)凍溫度不夠低，則藥品可能沒有完全凍結(jié)，在抽真空升華時會膨脹起泡；若預(yù)凍溫度太低，不僅會增加不必要的能量消耗，而且對于某些生物藥品，會降低其凍干后的成活率。

在干燥升華階段，物料需要吸收熱量（每克冰完全升華成水蒸氣約吸收2.8千焦耳的熱量）。如果不對藥品進(jìn)行加熱或熱量不足，則在水分在升華時會吸收藥品本身的熱量而使藥品的溫度降低，致使藥品的蒸氣壓降低，于是引起升華速度的降低，整個干燥的時間就會延長，生產(chǎn)率下降；如果對藥品加熱過多，藥品的升華速率固然會提高，但在抵消了藥品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會使凍結(jié)藥品本身的溫度上升，使藥品可能出現(xiàn)局部甚至全部熔化，引起藥品的干縮起泡現(xiàn)象，整個干燥就會失敗。

為了獲得良好的凍干藥品，一般在凍干時應(yīng)根據(jù)每種凍干機(jī)的性能和藥品的特點(diǎn)，在經(jīng)過試驗(yàn)的基礎(chǔ)上制訂出一條凍干曲線，然后控制機(jī)器，使凍干過程各階段的溫度變化符合預(yù)先制訂的凍干曲線。真空冷凍干燥的生產(chǎn)過程控制可借助于計(jì)算機(jī)來控制生產(chǎn)系統(tǒng)按照預(yù)先設(shè)定的凍干曲線工作。如計(jì)算機(jī)對托拉塞米的凍干過程控制可分為兩個階段：第一階段，在低于熔點(diǎn)的溫度下，將水分從冷凍的物料內(nèi)升華，約有98%～99%的水分均在此時被除去。第二階段，將物料溫度逐漸升到或略高于室溫，經(jīng)此階段水分可以減少到低于0.5%。此過程預(yù)凍溫度為－40℃左右，時間約兩小時。凍干藥品的干燥升華階段，物料溫度約為－30℃～－35℃，絕對壓強(qiáng)約為4～7帕。托拉塞米的最終干燥溫度可升至40℃，總干燥時間約18小時。采用計(jì)算機(jī)自動化控制系統(tǒng)，有助于保證藥品符合質(zhì)量要求。

選擇合理的預(yù)凍和升華溫度提高產(chǎn)品性狀是我們攻關(guān)的目的，經(jīng)過努力，我們終于找到合理的預(yù)凍時間、溫度和干燥溫度、時間，小心地增加溫度是這個生產(chǎn)過程中重要的一環(huán)，一旦熱量提供太多、太快，就會有過量的水蒸氣蒸發(fā)到冷凍干燥室中，而如果冷凍系統(tǒng)不能及時凝結(jié)水蒸氣，過剩的水蒸氣就會加升室內(nèi)的氣壓，降低真空狀態(tài)，這時藥品就會變軟塌陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了合理的預(yù)凍和升華溫度提高產(chǎn)品性狀。在這一條件下，產(chǎn)品性狀穩(wěn)定、輔料添加少、凍干時間短。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種注射用托拉塞米凍干制劑凍干曲線優(yōu)化的方法，其特征在于：選擇合理的預(yù)凍和升華溫度，優(yōu)化凍干曲線，其特征在于包括如下步驟：

（1）、 托拉塞米 10g

甘露醇 20g

注射用水 2000ml

制成 1000瓶

（2）、將步驟（1）中溶液過濾，灌裝入10ml管制注射劑瓶中；