[發(fā)明專利]一種新型的高分子鍵合血管阻斷劑、制備方法及其醫(yī)藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611118649.9
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號(hào): CN108210481A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 北京星昊嘉宇醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K31/352;A61K47/64;A61K47/69;A61P35/00;C08G69/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種新型高分子鍵合的腫瘤血管阻斷劑，特點(diǎn)是以乙醇胺改性氨基酸嵌段共聚物聚(乙二醇)?b?聚(L?天冬氨酸)和小分子血管阻斷劑DMXAA鍵合得到新型高分子鍵合藥。新鍵合藥中高分子主體是具有優(yōu)異生物相容性和良好可降解性的聚氨基酸，其中的聚(乙二醇)親水段保護(hù)納米粒子在血液循環(huán)穩(wěn)定性；鍵合藥中的DMXAA基團(tuán)由于本身強(qiáng)π?π堆積效應(yīng)及疏水作用促使該高分子鍵合藥在水溶液中自發(fā)組裝成穩(wěn)定的納米粒子。該高分子鍵合藥工藝簡單易于規(guī)?；苽?、生物相容性和穩(wěn)定性好、具有緩釋特點(diǎn)、在腫瘤部位蓄積和長時(shí)間駐留，具有長時(shí)破壞腫瘤血管的優(yōu)勢。本發(fā)明還提供了高分子鍵合藥的制備方法，其在腫瘤治療領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子鍵合藥領(lǐng)域，尤其涉及一種基于聚氨基酸嵌段共聚物和小分子血管阻斷劑DMXAA的高分子鍵合藥。

背景技術(shù)

DMXAA(又稱ASA404)是最近幾年開發(fā)的一種新型的抗腫瘤藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：

不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素類抗癌藥，如紫杉醇、阿霉素、順鉑等。DMXAA幾乎沒有癌細(xì)胞殺傷能力，不能直接殺死腫瘤細(xì)胞。與這些傳統(tǒng)抗癌藥物不同，它采用一種新的抗癌機(jī)制。DMXAA可以選擇性的破壞腫瘤部位的血管，快速對腫瘤部位血管造成不可逆的損傷，切斷腫瘤的血液供給，引起腫瘤嚴(yán)重的出血性壞死，而對正常組織血液供給基本沒有影響。DMXAA首先在老鼠的荷瘤模型上取得明顯的抗腫瘤效果。而且和其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)用可以起到疊加甚至協(xié)同的抑瘤效果。二期臨床試驗(yàn)中，DMXAA和紫杉醇/卡鉑聯(lián)用對非小細(xì)胞肺癌顯示出強(qiáng)大的療效。但是在后續(xù)的三期臨床試驗(yàn)中，DMXAA作為一個(gè)二線藥物對晚期的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率并無明顯的提高。造成這種現(xiàn)象可能的原因是多方面的，首先病人配型的過于隨機(jī)，另一方面可能是臨床上同時(shí)使用的其他藥物(如類固醇等)的抑制。但是DMXAA仍然是一種有前景的抗腫瘤藥物，而且亟待開發(fā)其新的劑型來改善其效果。

從結(jié)構(gòu)上看DMXAA是一個(gè)小分子，在臨床使用中仍然面臨小分子藥物常見的缺陷，如溶解性差、體內(nèi)穩(wěn)定性差、快速的血液清除速率等。腫瘤不同于正常組織，由于其過度的生長和促血管生產(chǎn)因子的大量表達(dá)，使得腫瘤表面血管生成速度很快，因此長期有效的腫瘤血管抑制是必需的，否則腫瘤仍然可以快速生長。而DXMAA是小分子，快的體內(nèi)清除速率和不充分的腫瘤部位駐留都會(huì)影響其發(fā)揮長期的腫瘤血管抑制效果。

近年來，高分子納米載藥體系是抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。納米級(jí)的高分子載體(主要為膠束、囊泡和納米顆粒)通過對抗腫瘤藥物的擔(dān)載，可以改善藥物的溶解性，提高藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，延長循環(huán)時(shí)間。更為重要的是，由于腫瘤部位的高滲透性的脈管系統(tǒng)和淋巴循環(huán)缺失，載藥納米粒子利用自身尺度效應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的“增強(qiáng)的滲透和蓄積”。常見的藥物擔(dān)載方式主要有物理包埋和化學(xué)鍵合兩種方式。物理包埋的納米載藥體系主要通過疏水或靜電相互作用將藥物擔(dān)載到納米粒子內(nèi)部。而化學(xué)鍵合則是藥物分子通過酯鍵或酰胺鍵等共價(jià)鍵連接到高分子載體上面。相比于物理包埋，化學(xué)鍵合更加穩(wěn)定，在血液循環(huán)不會(huì)突釋藥物。而且酯鍵或酰胺鍵一般只有進(jìn)入組織或細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)更低的酸性或其中酶的參與下才能釋放藥物。因此緩釋作用更加明顯。

申請?zhí)?01110317008.7的中國專利明公開了一種基于阿霉素的大分子鍵合藥，它的活性成分是聚磷酸酯聚合物鍵合阿霉素形成的納米顆粒，鍵合的阿霉素可以對腫瘤組織微環(huán)境存在響應(yīng)性，能夠迅速的腫瘤組織內(nèi)弱酸性條件下釋放，對腫瘤細(xì)胞有較好的殺傷效果。申請?zhí)枮?01310728210.8的專利公開了一種香菇多糖-阿霉素鍵合藥，該鍵合藥中香菇多糖和阿霉素通過肟鍵相連，其在腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)較低的pH值條件下可以快速釋放，從而增強(qiáng)藥效。