[發明專利]一種新型的高分子鍵合血管阻斷劑、制備方法及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201611118649.9
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN108210481A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京星昊嘉宇醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/352;A61K47/64;A61K47/69;A61P35/00;C08G69/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高分子鍵合藥，具有式(I)或式(II)的結構：

式(I)和式(II)中，R₁獨立地選自氫、烷基或取代烷基；

R₂獨立地選自-NH-或-R₄(CH₂)rNH-，其中，R₄為-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

R₃獨立地選自氫或疏水基團；

n為聚乙二醇的聚合度，20≤n≤500；m1和m2為主鏈中天冬氨酸的聚合度，5≤m1+m2≤200，m2＞0，DMXAA以無規的方式接枝到高分子主鏈上。

2.根據權利要求1所述的高分子鍵合藥，其特征在于，所述R₁獨立地選自C1～C40烷基或由巰基、糖殘基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD類短肽、LHRH類短肽、葉酸取代的烷基。

3.根據權利要求1所述的高分子鍵合藥，其特征在于，所述R₃獨立地選自氫、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、膽固醇基、膽酸基、脫氧膽酸基。

4.根據權利要求1所述的高分子鍵合藥，其特征在于，R₁是甲基；R₂為-NH-；R₃是乙酰基。

5.一種氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括：

具有式(III)或式(IV)結構的單氨基聚乙二醇與γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內羧酸酐單體在有機溶劑中攪拌反應，得到帶有保護基的化合物；將所述帶有保護基的化合物與乙醇胺反應，得到具有式(VII)嵌段共聚物；或者具有式(V)或式(VI)的雙氨基聚乙二醇在與γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內羧酸酐單體在有機溶劑中攪拌反應，得到帶有保護基的化合物；將所述帶有保護基的化合物與乙醇胺反應，得到具有式(VIII)結構的嵌段共聚物；

其中R₁獨立地選自C1～C40烷基或由巰基、糖殘基、醛基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD類短肽、LHRH類短肽、葉酸取代的烷基；R₃獨立地選自氫、乙酰基、C4～C20的烷基、苯甲基、膽固醇基、膽酸基、脫氧膽酸基；R₂獨立地選自-NH-或-R₄(CH₂)rNH-，其中，R₄為-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；

在式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中，n為聚合度，20≤n≤500，優選為40≤n≤250；在式(VII)和(VIII)中，m為主鏈中天冬氨酸的聚合度，5≤m≤200，優選為5≤m≤50。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環或N，N-二甲基甲酰胺和二氧六環混合物，所述反應在無水條件下進行。

7.一種高分子鍵合藥制備方法，具有式(VII)結構的氨基酸嵌段共聚物與DMXAA在有機溶劑中，在有機堿和縮合劑的作用下通過酯縮合反應得到式(I)結構的高分子鍵合藥；具有式(VIII)結構的氨基酸嵌段共聚物與DMXAA在有機溶劑中，有機堿和縮合劑的作用下通過酯縮合反應得到式(II)結構的高分子鍵合藥。

8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述有機堿為N，N-二甲基對氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶中的一種或多種。

9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種或多種。