[發(fā)明專利]草酸艾司西酞普蘭脫甲基雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611113824.5
• 申請日: 2016-12-07
• 公開（公告）號: CN106632182A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設計）人: 王文宇;趙國磊;趙云萍
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域。

背景技術

草酸艾司西酞普蘭，化學名為S(+)-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽，由美國森林實驗室（Forest Laboratories）公司和丹麥靈北（Lundbeck）公司聯(lián)合開發(fā)，是西酞普蘭的右旋體（左旋體無活性），其抗抑郁療效優(yōu)于西酞普蘭，是目前抗抑郁的理想的首選藥物之一。其結構式如下所示：

。

該藥于2002年3月首次在瑞士等歐美國家上市，于8月份獲得FDA批準，用于重癥抑郁的治療和抑郁的維持治療。草酸艾司西酞普蘭是目前選擇性最強的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑類的抗抑郁藥物，對血清胺轉(zhuǎn)運體具有很強的親和力，具有起效快、服用劑量小、耐受性好、不良反應小、藥物相互作用少等優(yōu)點。

藥品中所含雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的主要因素之一，特別是工藝雜質(zhì)對原料藥及其制劑的制備、工藝開發(fā)、穩(wěn)定性考察以及生物等效性實驗等方面均有著不可忽視的影響。因此，有機雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備合成研究，對草酸艾司西酞普蘭原料藥的合成工藝開發(fā)以及質(zhì)量控制具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)：1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的一種制備方法，為定性、定量分析藥品中雜質(zhì)水平提供依據(jù)。

1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈化學結構式如下所示：

。

本發(fā)明以艾司西酞普蘭為原料，首先，與氯甲酸酯類試劑進行酰化反應，酰化后得到中間體Ⅱ；其次，該中間體Ⅱ在堿性條件下，脫去烷氧羰基，得到目標化合物1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈，本制備方法具有操作簡單、反應條件溫和、收率高、純度高等優(yōu)點。

反應方程式如下所示：

。

本發(fā)明所提供的草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備方法中，步驟一中用到的氯甲酸酯類試劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸氯乙酯、氯甲酸三氯甲酯、氯甲酸異丙酯中的任意一種；氯甲酸酯類試劑投料量為原料的2~3倍當量。

本發(fā)明所提供的草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備方法中，步驟一的酰化反應溫度控制在0~50℃，優(yōu)選溫度0~30℃。

本發(fā)明所提供的草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備方法中，步驟一的反應溶劑可選擇二甲基亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選二氯甲烷。

本發(fā)明所提供的草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備方法中，步驟二中用到的堿性試劑可選無機堿、有機堿，其中，無機堿可選碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰中的一種，有機堿可選吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，優(yōu)選氫氧化鉀。

本發(fā)明所提供的草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈的制備方法中，步驟二的反應溶劑可選甲醇、乙醇、叔丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲醇。

本發(fā)明的有益效果在于公開了一種草酸艾司西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，它的有效制備、考察為定性、定量分析藥品草酸艾司西酞普蘭中的雜質(zhì)水平提供了充足合格的對照品，對提高藥品質(zhì)量有著重大的意義。

本發(fā)明所涉及的原料和試劑均市售可得。

具體實施實例

以下實例對本發(fā)明進行更詳細的描述，但不作為對本發(fā)明的限制。

實施例1

向100 mL三口瓶中依次加入2.0g艾司西酞普蘭，20ml二氯甲烷，攪拌，冰水浴控溫0~10℃，緩慢滴加2.6g氯甲酸氯乙酯與5ml二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢，室溫反應，TLC監(jiān)控反應完全。停止反應，萃取，收集有機相，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，30℃減壓旋蒸除去有機溶劑，得到中間體Ⅱ，為淡黃色油狀物2.3g，收率90%。

實施例2

向100 mL三口瓶中加入2.0g中間體Ⅱ，0.5g氫氧化鉀，10ml甲醇，升溫至回流，TLC監(jiān)控反應完全。停止加熱，將反應液旋干，加入二氯甲烷和水，萃取，收集有機相，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，30℃減壓旋蒸除去有機溶劑，得到目標化合物1-(4-氟苯基)-1-(3-(甲氨基)丙基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-甲腈，為淡黃色油狀物質(zhì)1.2g，收率83%。