[發明專利]一種制備1,4,7,10?四氮雜?2,6?吡啶環蕃的方法

有效

• 申請號: 201611108019.3
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106588925B
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 馬軍禮
• 申請（專利權）人: 天津羲澤潤科技有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 天津濱海科緯知識產權代理有限公司12211
• 代理人: 李莎

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種制備1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃的新方法。

背景技術

1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃是多種合成核磁成像顯影劑和診斷試劑的關鍵中間體(Tetrahedron,2001,57,4713-4718)，具有非常重要的應用價值。

專利US5834456和文獻(Tetrahedron 2001,57,4713-4718)報道了下面的合成方法：

這條路線原料二乙烯三胺需要同時對分子中的三個氨基進行保護，空間形成位阻較大，產率較低、容易形成大量難以除去的副產物S-苯基硫代鄰硝基苯基砜；雖然后面的環合步驟產率略高(86％)，但是脫除硝基苯磺酰基步驟要用到高毒性的苯硫酚，且產率只有72％，因此此法不適合工業化生產。

發明內容

為了解決目前已知的制備1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃的方法中存在的問題，本發明的目的在于提供一種收率高、成本低、操作簡單、安全性好、對環境友好，并且適合工業化生產的1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃的制備方法。

本發明創造提供的方法，包括下述步驟：

S1：在堿性條件下，將氨基乙二醇使用鄰/對硝基苯磺酰氯進行氨基保護，生成N,N-二(2-羥乙基)鄰/對硝基苯磺酰胺；

S2：將N,N-二(2-羥乙基)鄰/對硝基苯磺酰胺的羥乙基經反應轉化為端基取代的鹵代乙基，得到式I的化合物，

其中，X為鹵素，優選為Cl或Br；

S3：在堿性條件下，將2,6-吡啶二甲胺用鄰/對硝基苯磺酰氯進行氨基保護，生成N,N’-2,6-吡啶二甲(鄰/對硝基苯磺酰胺)；

S4：使N,N’-2,6-吡啶二甲(鄰/對硝基苯磺酰胺)和式I的化合物關環得到1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃的三(鄰/對硝基苯磺酰胺)；

S5：使1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃的三(鄰/對硝基苯磺酰胺)脫保護，得到1,4,7,10-四氮雜-2,6-吡啶環蕃；

其中，所述步驟S3與所述步驟S1和/或S2可同步進行。

其中，所述步驟S1和S3中，以氫氧化鈉作為堿性質子化試劑。

其中，所述步驟S1中，堿性質子化試劑中可電離的氫氧根(或氫氧化鈉)與鄰/對硝基苯磺酰氯的摩爾比為1.1～3.0：1，氨基乙二醇與鄰/對硝基苯磺酰氯的摩爾比為1.0～1.2：1。

其中，所述步驟S2中，羥乙基轉化反應的處理試劑為氯化亞砜；優選的，氯化亞砜與N,N-二(2-羥乙基)鄰/對硝基苯磺酰胺的摩爾比為1.0～5.0：1。

其中，所述步驟S3中，2,6-吡啶二甲胺可按照文獻(J.Org.Chem.,1996,23,8304-8306)方法合成，合成路線如下：

其中，所述步驟S3中，氨基保護的轉化反應在四氫呋喃水溶液中進行；優選的，所述四氫呋喃和水的體積比為2～4:1。

其中，所述步驟S3中，2,6-吡啶二甲胺與鄰/對硝基苯磺酰氯的摩爾比為1：2.0～3.0，堿性質子化試劑中可電離的氫氧根(或氫氧化鈉)與鄰/對硝基苯磺酰氯的摩爾比為1.1～2.0：1，2,6-吡啶二甲胺在溶液(或四氫呋喃水溶液)中的濃度為0.01～5mol/L。

其中，所述步驟S4中，關環反應在DMF溶液中碳酸鉀存在下進行。優選的，N,N-二(2-氯乙基)鄰/對硝基苯磺酰胺和N,N’-2,6-吡啶二甲(鄰/對硝基苯磺酰胺)的摩爾比為1：1，碳酸鉀的摩爾當量為2.0～6.0。

其中，所述步驟S5中，脫保護反應在DMF溶液中使用氫氧化鋰和巰基乙酸進行處理。優選的，氫氧化鋰和巰基乙酸的摩爾比為1.5～3.0∶1，巰基乙酸的摩爾當量為3.0～6.0。

本案中優選的一種合成路線如下所示：

本發明創造的優點在于：(1)反應所用的主要物料：氨基乙二醇、鄰/對硝基苯磺酰氯、巰基乙酸等價格低廉、簡單易得；(2)反應過程無大量氣體產生，后處理過程無劇烈放熱現象，操控簡單，安全性高；(3)反應的有機溶劑：二氯甲烷、THF、DM F等可以回收利用，后處理的廢水量少，且通過中和反應，可以得到對環境無影響的水，本操作適合工業化生產；(4)經原料物料和比例的優化調整，各步收率均在90％以上，總收率在75％以上。

具體實施方式