[發明專利]E-3-(苯基衍生物-次甲基)-吡喃并二氫黃酮衍生物及制備及應用

有效

• 申請號: 201611105678.1
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106749302B
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發明（設計）人: 郭孟萍;申秀麗;聞永舉
• 申請（專利權）人: 宜春學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/352;A61P31/00;A61P31/12;A61P35/00;A61P9/00;A61P29/00;A61P39/06;A61K8/49;A61Q17/00;A23L33/10
• 代理公司: 南昌贛西專利代理事務所(普通合伙) 36121
• 代理人: 謝年鳳

本發明公開了一種E?3?(苯基衍生物?次甲基)?吡喃并二氫黃酮衍生物及制備及應用，其結構通式如(Ⅰ)所示，其中：R₁可為?H、?CH₃、?CH₂CH₃、?CH₂CH₂CH₃、?CH＝C(CH₃)₂、?CH＝C(CH₃)CH₂CH₂CH＝C(CH₃)₂；R₂可為?H、?CH₃；R₃可為?H、?OH；R₄可為?H、?OH、?OCH₃、?N(CH₃)₂、?F、?Cl中單基團或多基團；R₅可為?OH、?OCH₃、?N(CH₃)₂?F、?Cl、?COOH中單基團或多基團；X可為?CH或?CH₂。以吡喃并二氫黃酮類化合物經有機胺催化，與苯甲醛衍生物一步反應制得。工藝簡單，利于工業化生產。且具有較好的抗炎、抗氧化作用，具有潛在的臨床應用前景。

技術領域：

本發明領域屬于化學、化妝品和醫藥，涉及一種E-3-(苯基衍生物-次甲基)-吡喃并二氫黃酮衍生物及制備及應用。

背景技術

黃酮類化合物在自然界中種類繁多，含量豐富，提取制備工藝簡單，價格低廉。由于天然黃酮系植物酶的次生代謝產物，多含有酚羥基。由于酚羥基分布不均勻，分占兩個苯環，未形成鄰二酚OH，抗氧化性作用較弱，代表性的化合物如橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷、地奧司明、野漆樹苷、芹菜素、橙皮素、柚皮素、甲基橙皮苷。即使含有鄰二酚羥基，由于兩個苯環具有較好的共平面性，分子與分子易于層層排列，形成結晶，水溶性低。

綠色植物合成黃酮類化合物，主要在植物體內發揮抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎的功效，用于保護植物。黃酮類化合物水溶性較低，為了發揮功效，在植物體內常合成苷類化合物。由于苷類化合物極性較大，難以通過動物體內的細胞膜，生物利用度角度。在動物體內吸收，大多數是利用腸道細菌，對苷類的降解，產生苷元被吸收，吸收量有限，導致黃酮苷類化合物生物利用度低下，代表性的化合物，如橙皮苷、地奧司明、黃芩苷。

在黃酮3-位引入取代基，與黃酮-2-苯基存在空間位阻，發生扭曲，水溶性增加，代表性化合物如蘆丁。由于天然黃酮多存在5,7-二OH，對黃酮的A環有顯著的活化作用，當在在黃酮-3位引入取代基，導致A環上也能發生反應，副產物較多，且性質相近，難以分離，產率不高，其研究受限。因此，對5,7-二OH二氫黃酮的3位進行取代，一直受到制約。

當對7-OH進行芐基、甲氧基等保護，容易開環，生成査爾酮，具有較好的惰性，無法再進行羥醛縮合。因此，對于含有7-OH的二氫黃酮，在其3-位和苯甲醛及其衍生物縮合，有著及其嚴重的困難。

用酸酐保護7-OH，形成酯鍵，由于羥醛縮合，需要酸堿催化，酯鍵容易水解，導致副反應較多，產率不高，因此酯鍵保護同樣受到明顯限制。

多環類化合物，具有較好的活性：由飽和環構成的，如四環三萜皂苷、五環三萜皂苷、強行苷等甾環；由芳香環構成的如木脂素、黃酮、蒽醌雖也有一定活性，分子中環的個數還是過于單薄，繼續增加其環狀化合物，有利于增大其比表面積，進而增加和靶標的結合力，有利于提高活性。

發明內容

本發明提供一種E-3-(苯基衍生物-次甲基)-吡喃并二氫黃酮衍生物及制備及應用，其調節二氫黃酮7,8-吡喃吡喃環上的取代基、3-次甲基苯基上的取代基，構建有著不同極性的新型黃酮，提升二氫黃酮中雙鍵、酚羥基、形成較大的共軛結構，以及合適的脂水分配系數，以期在抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、擴張心腦血管等作用具有更好的活性。