[發明專利]pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物及其前藥納米粒子的制備

有效

• 申請號: 201611102772.1
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106831905B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 杜暢;董常明
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00;C08G73/06;A61K47/59;A61K9/51;A61K31/704;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發明公開了pH響應性阿霉素?多巴胺綴合物及其前藥納米粒子的合成方法，即先由3,4?二羥基苯基丙酸合成叔丁基?2?(3?(3,4?二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯，經叔丁基?2?(3?(3,4?二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯脫去叔丁氧羰基合成3?(3,4?二羥基苯基)丙酰肼，再以3?(3,4?二羥基苯基)丙酰肼與阿霉素鹽酸鹽反應合成阿霉素?多巴胺綴合物分子，并以阿霉素?多巴胺綴合物分子與多巴胺鹽酸鹽合成阿霉素?聚多巴胺前藥納米粒子。與現有技術相比，本發明為制備阿霉素?多巴胺綴合物分子以及阿霉素?聚多巴胺前藥納米粒子提供了一種簡單而有效的途徑，為獲得具有pH響應性、光熱治療與化療一體化的高分子藥物載體提供了實驗平臺。

技術領域

本發明屬于化合物合成技術領域，尤其是涉及一種pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物及其前藥納米粒子的制備。

背景技術

近來，光熱治療與化療一體化已經在癌癥治療中引起廣泛關注，并在臨床中具有廣闊的應用前景。共軛聚合物(如聚吡咯、聚苯胺)和聚多巴胺在近紅外區有強烈的吸收，可以有效的把波長在650nm至1000nm的近紅外光轉換成熱量殺死癌細胞。聚多巴胺具有良好的生物相容性和生物降解性，已成為新一代高效的有機聚合物光熱治療劑。同時，聚合物前藥及其納米藥物體系已在腫瘤的化療中得到廣泛研究，并已有相關產品進入臨床實驗階段。但是，聚合物前藥及其納米藥物體系不僅缺乏光熱轉換特性，并且往往不能完全殺死和根除腫瘤。

經過對現有技術的檢索，程亦云等人在題目<Multi-responsive photothermal-chemotherapy with drug-loaded melanin-like nanoparticles for synergetic tumorablation>(用于腫瘤協同消融的多重響應性的光熱治療和化療一體化的藥物裝載的聚多巴胺納米粒子)論文中(Yiyun Cheng,*Xinyu Wang,Jishen Zhang,Yitong Wang,Changping Wang,Jianru Xiao,Qiang Zhang,Biomaterials.2016,81,114-124)報道了阿霉素裝載的聚多巴胺納米粒子。但是，目前沒有阿霉素-多巴胺綴合物及其聚合物前藥的制備的研究。而且，上述載藥納米藥物體系存在不可控的藥物突釋等問題，難于在臨床中應用。

發明內容

本發明的目的在于克服已有技術的缺陷，提供一種新型pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物的合成方法及其阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子的制備方法。本發明反應條件溫和、穩定，設計合理，操作簡便。本發明為制備阿霉素-多巴胺綴合物分子及其阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子提供了一種切實可行的途徑，為獲得具有pH響應性、光熱治療與化療一體化的高分子藥物載體提供了實驗平臺，在癌癥治療領域具有重要的應用前景。

本發明把聚合物前藥的概念與聚多巴胺相結合，設計合成了一類新型的pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物，制備了具有光熱治療和化療一體化特性的阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子，為用于腫瘤的協同治療體系提供了一種簡單而有效的途徑。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

本發明第一方面，提供一種pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物，結構式如下：

本發明第二方面，提供pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：由3,4-二羥基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯；

步驟二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯脫去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼；

步驟三：以3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼和阿霉素鹽酸鹽合成阿霉素-多巴胺綴合物分子。