[發明專利]pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物及其前藥納米粒子的制備

有效

• 申請號: 201611102772.1
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106831905B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 杜暢;董常明
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00;C08G73/06;A61K47/59;A61K9/51;A61K31/704;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

1.一種pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物，其特征在于，結構式如下：

2.一種如權利要求1所述的pH響應性阿霉素-多巴胺綴合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一：由3,4-二羥基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯；

步驟二：以叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯脫去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼；

步驟三：以3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼和阿霉素鹽酸鹽合成阿霉素-多巴胺綴合物分子；

步驟一中，由3,4-二羥基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯的具體方法如下：

3,4-二羥基苯基丙酸、1-羥基苯并三唑、二環己基碳二亞胺的二甲基甲酰胺溶液，常溫反應后，再滴加肼基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺溶液，室溫反應后，離心分離二環己基脲，以體積比為3:1的乙酸乙酯與石油醚混合溶劑為淋洗液過柱分離提純，旋轉蒸發，得到白色粉末狀固體叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯；

1-羥基苯并三唑、二環己基碳二亞胺、肼基甲酸叔丁酯的摩爾用量為3,4-二羥基苯基丙酸的1.2～2倍；

步驟二中，以叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯脫去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼的具體方法為：

由濃度為15～25mg/mL的叔丁基-2-(3-(3,4-二羥基苯基)丙酰基)聯胺羧酸酯的二氯甲烷溶液，滴入幾滴三氟乙酸，15～30℃反應1～10小時反應，旋轉蒸發，干燥，得到白色粉末狀固體3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼；

步驟三中，以3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼和阿霉素鹽酸鹽合成阿霉素-多巴胺綴合物分子的具體方法為：

由3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼、阿霉素鹽酸鹽的甲醇溶液，滴入幾滴三氟乙酸，20～30℃避光反應，以體積比1:10的甲醇與乙腈混合溶劑進行重結晶，離心分離，旋轉蒸發，干燥，得到深紅色的阿霉素-多巴胺綴合物分子；

3-(3,4-二羥基苯基)丙酰肼的摩爾用量為阿霉素鹽酸鹽的1.2～2.5倍。

3.一種pH響應性阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子，其特征在于，結構式如下：

其中，n、m、o均為正整數，n、m、o相同或不相同。

4.一種如權利要求3所述的pH響應性阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以阿霉素-多巴胺綴合物分子與多巴胺鹽酸鹽在三羥甲基氨基甲烷的水溶液中反應，然后透析，得到阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子；

阿霉素-多巴胺綴合物分子的質量用量是多巴胺鹽酸鹽質量用量的0.10～0.64倍，反應過程中溶液的pH值范圍為8.50～9.50；

所述阿霉素-多巴胺綴合物分子結構式如下：

5.根據權利要求4所述的pH響應性阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子的制備方法，其特征在于，透析時所用的透析袋截留分子量是3500，透析1～3天，1000mL蒸餾水×4～12。

6.一種如權利要求3所述的pH響應性阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子的應用，其特征在于，pH響應性阿霉素-聚多巴胺前藥納米粒子作為光熱治療和化療作用一體化的生物降解高分子藥物載體使用。