[發明專利]一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法

有效

• 申請號: 201611102738.4
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號: CN106854202B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 董來山;劉忠平;何長林;王東健
• 申請（專利權）人: 安徽峆一藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 張加寬

本發明公開了一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法，涉及藥物有機合成技術領域，以8?氨基?4?氧代?2?四唑?5?基?4H?1苯并吡喃鹽酸鹽為反應原料，先與堿性物質經中和和成鹽反應生成中間體，所得中間體在非極性溶劑中與對苯丁氧基苯甲酰氯發生酰胺化反應，即制得普侖司特。本發明整個過程簡單，潔凈，易于控制，使得到的粗品純度即達99％以上，且經一次提純后即可達到99.9％以上。

技術領域：

本發明涉及藥物有機合成技術領域，具體涉及一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

背景技術：

普侖司特是由日本小野公司開發，僅選擇性抑制白三烯受體，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺等也無拮抗作用，在臨床應用上對特應型哮喘和其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果。

目前國內外普遍采用的商業化生產普侖司特的方法主要有兩種：第一種方法是以3′-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2′-羥基苯乙酮(PBHA)為原料，在極性溶劑中，強堿存在下與四氯唑甲酸乙酯發生酯酮縮合反應，再在酸性條件下閉環生成普侖司特；第二種方法是以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽起始，縛酸劑存在下與對苯丁氧基苯甲酰氯發生酰胺化反應，從而制得普侖司特。

第一種方法需要用大量且難回收套用的極性溶劑和大量的強堿，生產過程產生大量廢液、廢渣和廢水，且由于物料一直處于強堿，強堿閉環條件下導致得到的普侖司特粗品含量很低，需要多次提純才能達到99.5％以上；第二種方法具有上述方法的同樣問題，由于AOTH中含有鹽酸，反應過程中需要首先用縛酸劑中和鹽酸，使氨基游離出來，才能與酰氯發生酰胺化反應，反應過程中不斷生產的氯化氫仍然需要縛酸劑及時去除才能使反應繼續進行，粗品純度僅80-85％，不僅需要多次提純，操作繁瑣，且成本很高。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題在于提供一種操作簡單、三廢產生量少的制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

本發明所要解決的技術問題采用以下的技術方案來實現：

一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法，以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽為反應原料，先與堿性物質經中和和成鹽反應生成中間體，所得中間體在非極性溶劑中與對苯丁氧基苯甲酰氯發生酰胺化反應，即制得普侖司特。

所述堿性物質為無機堿或有機堿。

所述無機堿選自氫氧化鈉、氨水中的一種。

所述有機堿選自吡啶、三乙胺中的一種。

所述非極性溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種。

以三乙胺為例，反應路線如下：

反應原理：8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽與三乙胺反應的目的，一方面是利用三乙胺中和反應原料結構中的氨基鹽酸鹽，將氨基游離出來；另一方面是通過三乙胺使反應原料結構中四氮唑轉化為三乙胺鹽。這樣所得中間體在與對苯丁氧基苯甲酰氯發生酰胺化反應時，反應生成的氯化氨能及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，以起到縛酸劑的作用。

本發明的有益效果是：本發明利用8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(AOTH)中四唑基的弱酸性，不同于其它發明中有機酸與氨基成鹽，用三乙胺與之成鹽，使氨基游離出來，在AOTH的三乙胺鹽與酰氯反應制備普侖司特過程中，反應生成的氯化氨及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，分子內的三乙胺起到縛酸劑的作用，整個過程簡單，潔凈，易于控制，使得到的粗品純度即達99％以上，且經一次提純后即可達到99.9％以上。

具體實施方式：