[發(fā)明專利]一種伊維菌素類藥物口服固體制劑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611102320.3
• 申請日: 2016-12-05
• 公開（公告）號(hào): CN106852930A
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉萬;李瑩;翁志飛;韓可可;任亞楠;王金萍;李蕾;沈力
• 申請（專利權(quán)）人: 北京科百大科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/7048
• 分類號(hào): A61K31/7048;A61K31/365;A61K47/46;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/14;A61K47/12;A61K47/44;A61P33/10;A61P33/14;A61K31/4184;A61K31/4985;A61K31/2
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將固體分散體技術(shù)和乳化技術(shù)組合使用，來制備一種含伊維菌素類藥物的口服固體制劑。

背景技術(shù)

伊維菌素類藥物是一種廣譜抗寄生蟲類的抗生素，它對寄生于動(dòng)物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲具有極強(qiáng)的驅(qū)殺作用，在獸醫(yī)臨床主要用于防治豬、牛、羊等動(dòng)物的寄生蟲病，有關(guān)伊維菌素類藥物的“性狀、藥理和用途”等在《獸藥手冊》(朱模忠主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2002年7月第1版，第167-174頁)和許多公開的文獻(xiàn)中均有記載和描述。

難溶性藥物在胃腸道中的溶出(或溶解)往往是影響藥物吸收的重要因素。藥物在胃中如若溶出，還應(yīng)當(dāng)考慮藥物對胃酸的耐受性問題。文獻(xiàn)記載和試驗(yàn)顯示：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解，如伊維菌素在1升水中的最大溶解量僅為6-9微克。因此，伊維菌素類藥物的水不溶性便成為制備口服型伊維菌素制劑應(yīng)當(dāng)考慮的問題之一。(2)豬、雞等畜禽胃液的PH值最低可達(dá)到1-3(相當(dāng)于0.001-0.1摩爾鹽酸的酸度)。而具有糖苷鍵的伊維菌素類藥物在酸性條件下不穩(wěn)定，如伊維菌素易被酸催化水解為活性很低的單糖伊維菌素(MS H₂B₁)和伊維菌素的糖苷配基(見實(shí)施例9中的對照品1)。這提示我們，伊維菌素本身的水不溶性和易被酸催化水解的性質(zhì)是影響伊維菌素口服制劑生物利用度的重要因素。，通過提高伊維菌素類藥物在水中的溶出度和降低伊維菌素類藥物被酸催化水解的傾向性，可有效地提高伊維菌素類藥物口服制劑的生物利用度。

應(yīng)用表面活性劑作為增溶劑或助溶劑，可提高一些疏水性藥物的水溶性，并且在一些易水解藥物的制劑中加入特定的表面活性劑，可增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性，這是因?yàn)楸砻婊钚詣┛稍谌芤褐行纬赡z束，即形成了一種屏障，這種裹著藥物的“膠束屏障”阻礙了氫離子、氫氧根離子的進(jìn)攻。但如果表面活性劑選擇的不合適，反而會(huì)使藥物的穩(wěn)定性下降(平其能等編著，現(xiàn)代藥劑學(xué)，中國醫(yī)藥科技出版社，1998年第1版，第141頁；鐘靜芳主編，表面活性劑在藥學(xué)中的應(yīng)用，人民衛(wèi)生出版社，1996年2月第1版，第465-475頁)，例如在后面將提到的十二烷基硫酸鈉，它對伊維菌素的酸催化水解具有顯著的增強(qiáng)作用。因此，通過使用表面活性劑的方法來提高藥物的溶出度，同時(shí)希望其具有抑制胃酸的催化水解作用，選擇合適的表面活性劑至關(guān)重要。

我們的試驗(yàn)顯示，將伊維菌素類藥物與選擇的非離子表面活性劑等助劑組合制備成溶液或乳液，然后將溶液或乳液與玉米芯粉混合，使含藥物的溶液或乳液浸入或吸附到玉米芯粉孔隙中，經(jīng)干燥或固化處理，得載藥顆粒。該載藥顆粒可作為囊心物，經(jīng)用合適的囊材包覆，得藥物微囊。這種含有非離子表面活性劑的載藥顆粒或微囊遇水(或胃液)會(huì)發(fā)生自乳化過程，即藥物被非離子表面活性劑包裹著以乳滴的狀態(tài)釋放到水(或胃液)中，從而使制劑中的伊維菌素類藥物不但在水(或酸性胃液)中溶出度高，并且由于非離子表面活性劑膠束作用的存在，有效的阻礙了酸對伊維菌素類藥物的催化降解作用。因此，本發(fā)明提出的制劑克服了口服型伊維菌素類藥劑在藥物吸收方面存在的不足。本劑另一特點(diǎn)是穩(wěn)定性好，即使制劑中不加抗氧劑，仍具有很好的抗氧化性能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提高固體制劑中伊維菌素類藥物在水中的溶出度和耐酸的催化降解作用，從而提高藥物的生物利用度。本發(fā)明是通過篩選合適的表面活性劑等助劑來制備含伊維菌素類藥物的載藥顆粒、微囊或固體分散體，利用它們可制備成多種固體制劑，如預(yù)混劑、粉劑、顆粒劑、片劑或膠囊。在下文中將含伊維菌素類藥物的載藥顆粒、微囊或固體分散體統(tǒng)稱為固體制劑。

所述固體制劑包含重量百分比含量為0.05-2％的伊維菌素類藥物，重量百分比含量為1-15％表面活性劑，余量為玉米芯粉或玉米芯粉和其它助劑。

在所述的固體制劑中表面活性劑的含量應(yīng)大于伊維菌素類藥物含量的3倍，這是保證伊維菌素類藥物在水中能溶出60％以上的必要條件。