[發明專利]一種6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3;20-二酮的合成方法

有效

• 申請號: 201611098002.4
• 申請日: 2016-12-03
• 公開（公告）號: CN106810585B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發明（設計）人: 張小元;宋樹勇;陸何林;王錢剛;黃云生
• 申請（專利權）人: 麗江映華生物藥業有限公司;麗江華映激素藥物科技開發有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 昆明正原專利商標代理有限公司 53100
• 代理人: 陳左

本發明提供了一種6α?甲基?17α?乙酰氧基?19?去甲孕甾?4?烯?3,20?二酮的合成方法，其步驟是：1、將鈀/碳加入到乙醇?水?環己烯中，攪拌加熱至回流；2、將NOMAc加入到步驟1鈀/碳?乙醇?水?環己烯混合液中,加熱到溫度為75～85℃，反應結束后趁熱過濾，冷卻析晶，得到6α?甲基?17α?乙酰氧基?19?去甲孕甾?4?烯?3,20?二酮的粗產品，進一步純化得純度>99.5%的產品。本發明提供了一種全新的6α?甲基?17α?乙酰氧基?19?去甲孕甾?4?烯?3,20?二酮制備方法，合成工藝簡短，成本低，操作簡便，轉化率達到89%，收率達到71%，產品純度>99.5%。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體地涉及一種6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法。

背景技術

6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮是新型高效口服孕激素諾美孕酮醋酸酯的主要雜質(雜質A)。諾美孕酮醋酸酯作為第四代避孕藥具有避孕效果好、毒副作用小、使用方便、安全等特點，已經廣泛在歐洲國家應用于避孕、激素替代治療、子宮內膜異位癥、月經異常等各種婦科不適癥Chinese Pharmacological Bulletin 2004，20(11)，1215-7；Chinese Journal of New Drugs 2011，20(19)，1880-1885)。由于6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮是諾美孕酮合成中產生的主要雜質，需要嚴格控制，并且控制這個雜質的產生和去除非常重要。目前6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮主要是合成諾美孕酮最后一步反應中產生(FR2271833，GB1515284，US4544555)，通過純化諾美孕酮的過程中分離獲得，存在著純度低、含量少、提純難、價格昂貴等缺點，我國目前還沒有雜質A標準品生產。因此，研究開發一條簡單的制備6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法、解決其來源作為標準對照品非常重要。

發明內容

本發明的發明目的是針對上述不足，提供一種一種合成6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法。

本發明的是這樣實現的：分兩個步驟

1、將鈀/碳加入到乙醇-水-環己烯中，攪拌加熱至回流，其中，乙醇-水中的乙醇體積濃度為75～95％，使用的鈀/碳催化劑的鈀質量含量為5～10％的鈀/碳；

2、將NOMAc加入到步驟1鈀/碳-乙醇-水-環己烯混合液中,加熱到溫度為75～85℃，其中底物NOMAc和鈀/碳中鈀的摩爾比例為1:0.01～0.05。在劇烈攪拌下進行反應，維持反應溫度為80～85℃，反應過程用液相檢測反應進程，反應時間為3～4小時，反應結束后趁熱過濾，冷卻析晶，得到6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的粗產品，進一步純化得純度>99.5％的產品。

本發明所提供一種全新、方便的制備6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法，該方法填補了有效制備這個化合物的空白。本發明合成工藝簡短，成本低，操作簡便，轉化率達到89％，收率達到71％，純度>99.5％。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進一步說明。

本發明6α-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成方法的技術路線為：

實施例

向反應瓶中加入85％的乙醇(300mL)，10％的鈀碳(3g,0.0028mol)、,環己烯(30mL)，攪拌并加熱回流，加入諾美孕酮醋酸酯(30g，0.081mol)，繼續攪拌回流反應3h，高效液相檢測雜質A含量為89％，停止反應，趁熱抽濾除去鈀碳，減壓除去溶劑，得到淡黃色固體粗品29.6g。將淡黃色固體雜質A置于250mL的單口燒瓶中，加入20mL丙酮，攪拌回流，繼續緩慢補加丙酮直到其溶解，繼續回流30min，冷卻至室溫，過濾得到白色固體21.3g(產率71％，純度為99.58％)。¹H NMR(CDCl₃,ppm):δ5.87(s,1H),2.5-3.0(dt,1H),2.36-2.40(m,1H),2.20-2.32(m,3H),2.11(s,3H),2.05(s,3H),1.6-2.0(m,8H),1.53-1.58(m,2H),1.27-1.33(m,2H),1.09-1.12(d,3H),1.02-1.05(dd,1H),0.9-1.0(q,1H),0.69(s,3H)。¹³C NMR(CDCl₃,ppm):δ121.57(C-4),50.24(C-14),48.90(C-9),42.78(C-10),40.72(C-1),40.39(C-8),38.01(C-6),35.55(C-2),31.04(C-16),30.31(C-12),26.37(C-21),26.12(C-7),25.78(C-11),23.64(C-15),21.27(6-CH₃),17.76(17-OCOCH₃),14.47(C-18)。