[發明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

有效

• 申請號: 201611095162.3
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN106749613B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 徐峰;谷海濤;王小濤;蘇軍;孫美祿
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明涉及一種索瑪魯肽的合成方法，該方法采用固液相相結合的方法合成索瑪魯肽產品，采用16+6+9片段的合成方式，同時開展3個片段的合成，大大縮短了產品的合成時間，同時通過對His?Ala?Glu?Gly?Thr?Phe?Thr?Ser?Asp?Val?Ser?Ser?Tyr?Leu?Glu?Gly、Gln?Ala?Ala?N6?[N?(17?carboxy?1?oxoheptadecyl?L?γ?glutamyl[2?(2?aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2?(2?aminoethoxy)ethoxy]acetyl]?Lys?Glu?Phe、Ile?Ala?Trp?Leu?Val?Arg?Gly?Arg?Gly?OH等合成因子的分步解析，降低了固相合成中困難肽序的合成、解決了固相合成中批量放大的困難、提高了合成效率、由于采用液相片段合成使的純化難度有效的降低、同時大大降低了生產成本。本發明方法可以實現縮短40%的合成時間、降低物料成本、減少缺失肽、雜肽的產生數量，適合工業化大生產。

技術領域

本發明為多肽合成制備領域，特別涉及索瑪魯肽的合成制備方法。

技術背景

索瑪魯肽是諾和諾德公司正在開展III期臨床試驗的新型治療糖尿病藥物，每周注射一次劑量為1.0 mg，療效極其優秀，同時也在開展口服索瑪魯肽制劑（40mg規格）的臨床試驗，并取得了一定成效，如果索瑪魯肽的口服制劑開發成功，必將大大改善糖尿病患者的生活質量。

目前僅有一篇文獻報道了該產品的合成方法，PCT Int. Appl., 2015055801, 23Apr 2015 （US20150111826）。該專利報道了直接固相合成索瑪魯肽的方法，然而，由于肽鏈上Lys[[N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl] ]基團的存在，使得后續的氨基酸在偶聯的時候十分困難，往往導致偶聯不完全，缺失肽、雜肽大量產生，這樣的工藝產生的雜質是很難除去的。索瑪魯肽的現有合成方法存在操作繁瑣，需多步純化，合成周期長，廢液多，不利于環保，需花費大量乙腈，成本高昂以及不利于大規模生產的缺點。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供了一種新的索瑪魯肽的合成方法，該方法采用固液相相結合的方式進行該產品的合成，16肽片段、6肽片段、9肽片段同時進行合成，利用固相法常規中長肽鏈合成的優勢、結合液相片段法合成的優勢、利用液相最終縮合片段獲得產品。

本發明索瑪魯肽的結構式如下：

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種索瑪魯肽的合成方法，其特點是：包括如下步驟：

A、片段縮合成各類索瑪魯肽中間體，氨基酸保護基在下面賦予種類：

（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；

（2）Fmoc-Lys[[N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl] ]-OH的合成；

（3）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] acetyl[2-(2-aminoethoxy) ethoxy]acetyl]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；