[發明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

有效

• 申請號: 201611095162.3
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN106749613B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 徐峰;谷海濤;王小濤;蘇軍;孫美祿
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

A、片段縮合成各類索瑪魯肽中間體，氨基酸保護基在下面賦予種類：

(1)R-His(R1)-Aib-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；

(2)Fmoc-Lys[[N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]]-OH的合成；

(3)R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；

(4)R-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；

(5)R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；

(6)R-His(R1)-Aib-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy(R3)-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；

以上所述的各種保護氨基酸片段縮合后，形成的索瑪魯肽各種中間體片段，并將各片段按肽序縮合后，形成索瑪魯肽的全保護肽；

R為Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT、Alloc其中任意一個

R1為TOS、TRT、Mtt、Mmt、Boc、Bom、Bum、Fmoc、Dmbz、Dnp其中任意一個

R2為H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一個

R3為H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一個

R4為Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc、其中任意一個

R5為H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一個

R6為Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、For、Hoc、Mts、Alloc其中任意一個

R7為TOS、Pbf、Pmc、Mts、Mtr、Mis其中任意一個

B、全保護索瑪魯肽的去保護，即裂解制得索瑪魯肽粗品：

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(17-carboxy-1-oxoheptadecyl-L-γ-glutamyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]acetyl]-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。